[Статья] Легальные стимуляторы: обзор и применение. Фармакология зависимости, пилотный выпуск. Часть 1.

NE, DA, 5HT (NET, DAT, SERT) – норадреналин, дофамин, серотонин и их транспортеры
Ацх - ацетилхолин
СЩ – синаптическая щель
ПЭ – побочные эффекты
ЛС – лекарственные средства
ПАВ – психоактивные вещества
СДВ – сильнодействующие вещества
ТЦА – трициклические антидепрессанты
ИМАО – ингибиторы моноаминоксидазы
ГКС – глюкокортикостероиды
SAM-e – S-аденозилметионин
ОЗ – обратный захват
PFC – префронтальная кора
N.acc – прилежащее ядро
КОМТ – катехол-О-аминотрансфераза
DPH – дофамин-бета-гидроксилаза
ГМ – головной мозг
ОПСС – общее периферическое сосудистое сопротивление
ССС – сердечно-сосудистая система
ХСН – хроническая сердечная недостаточность
СДВГ - синдром дефицита внимания и гиперактивности
ГК – гипертонический криз
ВА – внутренняя активность
Cmax – максимальная концентрация
Tmax – время достижения Cmax
Т1/2 – период полувыведения

Префронтальная кора (PFC) – важнейший отдел коры больших полушарий, задействованный во всех когнитивных поведенческих схемах, составляя т.н. социальный интеллект, и формировании конечных эмоций, обеспечивает рабочую память, планирование и прогноз, а также оценку значимости стимулов и вознаграждения (расставляет приоритеты, а не дает сам стимул!), и отрицательного подкрепления.

Прилежащее ядро (nucleus accumbens) – часть мезолимбического пути, критически важная для работы системы вознаграждения, обеспечения мотивации, формировании чувства удовольствия и отвращения, а также плацебо-эффекта. В основном, реагирует на пиковые стимулы вознаграждения, т.е. на импульсы, возвышающиеся над базовым уровнем наград. В сущности, N.acc – это генштаб зависимости.

ОПСС. ОПСС показывает общий тонус сосудов, в основном, мелких артерий и артериол. Повышение ОПСС, т.е. сужение многих периферических сосудов, вызывает повышение АД, уменьшает перфузию некоторых органов, в начале централизируя кровообращение, а на остроте вызывая ишемию.

______________________________________ ЛЕГАЛЬНЫЕ СТИМУЛЯТОРЫ: ОБЗОР И ПРИМЕНЕНИЕ

Большая часть норадренергических нейронов находится в голубом пятне (примерно мост ГМ) и их аксоны тянутся к коре, гиппокампу и некоторым другим отделам головного и спинного мозга. Адренергических нейронов гораздо меньше, и они нужны, в основном, для участия в ответе на стресс.

Норадренергическая система необходима для формирования эмоций, поддержания бодрости и энергичности, а также таких качеств, как уверенность, концентрация, произвольное и непроизвольное внимание, скорость и легкость мышления, готовность к действию. В какой-то мере регулирует аппетит и болевую чувствительность. Норадреналин участвует в формировании и воспроизведении памяти. Вместе с адреналином контролирует реакцию на стресс. В целом, норадреналин нужен, чтобы реализовать имеющуюся мотивацию к действию.

Норадреналин в ЦНС синтезируется с помощью фермента DPH, который ответственен за бета-гидроксилирование дофамина, этот процесс идет в основном в везикулах норадренергических нейронов и менее активно в цитоплазме. Высвобожденный норадреналин действует на свои рецепторы и затем, легко от них отцепляясь, переносится из синаптической щели с помощью NET транспортера в цитоплазму, где метаболизируется с помощью МАО, КОМТ и PNMT (с образованием адреналина) или упаковывается в везикулу с помощью VMAT2.

NET возвращает примерно 90% норадреналина обратно в клетку, остальная часть метаболизируется в СЩ или переносится с помощью DAT. DAT может переносить норадреналин, а NET – дофамин, но последнее происходит преимущественно в префронтальной коре, что не позволяет использовать норадренергические препараты в качестве полноценных психостимуляторов.

Правильный психостимулятор

Для качественной и полноценной стимуляции вещество должно вызывать релиз или мощно неконкурентно ингибировать обратный захват как дофамина, так и норадреналина. Этим достигается выраженная когнитивная и физическая стимуляция. Возникает дофаминовая эйфория – наиболее сильный аффект, который может испытать человек. Без веществ такое возможно при маниакальном синдроме, особенно при психотической мании, и в качестве фона мегаломанических бредовых идей при парафренном, реже паранойяльном и параноидном синдроме.

[Если сравнить опиатную и стимуляторную эйфорию, героиновый приход будет слабее по интенсивности, чем внутривенные или высокодозовые пировалероны и даже чем 400-500 мефа в/в, и суть опиоидов вовсе не в приходе, а в длительном и СТАБИЛЬНОМ фоновом эффекте (тяге), т.е. толерантность будет расти достаточно медленно и можно много месяцев сидеть на условно одной дозировке, особенно если иногда делать перерыв с детоксом, лишь изредка повышая дозу на 10-20%.]

Параллельное влияние на серотонин, как известно, резко повышает эмпатогенные свойства вещества и своеобразно модулирует эйфорию в сторону нирваны и эмоциональной близости с другими людьми, миром. В высоких концентрациях серотонин понижает уровень дофамина и проявляет анксиолитические свойства, ухудшая при этом внимание и кратковременную память. Поэтому всякие 4-замещенные серотониновые релизеры к правильным психостимуляторам не относятся.

Почему важно одновременное воздействие на DA и NE? Селективные только по DA или по NE вещества качественной психостимуляции не дадут. Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина – вообще лишены аддиктивных и выраженных стимулирующих свойств и являются скорее корректорами энергичности и внимания, чем стимуляторами. Об этом ниже. СИОЗ дофамина, такие как ваноксерин или амфонелевая кислота – приятны, аддиктивны, но дают достаточно слабую стимуляцию, это мотивация без прилива сил (за бугром сказали бы "without rush").

Здесь прервем размышления о лучшем стимуляторе, но чуть позже к ним вернемся.

После прочтения статей о ноотропах и стимуляторах, многие могут столкнуться с проблемой доступности препаратов. Последние новости по аптечным правилам печальные – феназепам внесли в список СДВ. Т.е. по доступности он теперь как трамадол или прегабалин. Убрали последний легкодоступный бензодиазепин (тофизопам за бензодиазепин можно не считать), но хотя бы не в списки. В целом, феназепам еще относительно доступен, но теперь будет стоить дороже для потребителя. Также напоминаю, что уже достаточно давно ужесточили правила учета рецептов для антидепрессантов, нейролептиков и транквилизаторов. При этом такие препараты, как атомоксетин, фенибут, баклофен, габапентин и другие противоэпилептические ЛС и нормотимики купить в случайной аптеке всё также просто. Желательно при покупке выглядеть не сторчавшимся бомжом на дезоморфиновой абстяге, да.

Теперь ближе к конкретике. Не реклама.

1. Для увеличения шанса отпуска препарата заказывайте его через интернет-аптеки. Такие сервисы, как apteka.ru, здравсити.ру (клирнет!) и прочая, прочая. С антидепрессантами и т.п. – срабатывает через раз и больше будет зависеть от аптеки. Атомоксетин, габапентин, фенибут – спокойно. Серьезно, не покупайте эти препараты на гидре. Там только 5-кратная наценка и громкие названия («Супер габапентин – полная замена лирики», «Атомоксетин – аналог аддерола» и другой бред).

2. Антидепрессанты, транквилизаторы и нейролептики также можно покупать через такой шоп, как apt1.tk (клирнет!). Это более неофициальный, но вполне рабочий сервис. Также там можно невозбранно заказывать бронхолитин (источник эфедрина) и тофф плюс (источник декстрометорфана). Цены сравнимы с обычной розничной стоимостью.

3. Есть различные чаты, где пациенты обмениваются препаратами. Что в них интересного – часто можно купить препараты, которые другие люди доставали окольными путями или завозили из-за рубежа. Легко можно купить практически недоступный для нашей аптечной сети моклобемид, карипразин, мапротилин и другие, при чем по нормальным ценам. Один из таких чатов normotimik_sale_russia (клирнет!).

4. Один из простых способов получить препарат — это купить и отоварить рецепт. В принципе, достаточно безопасный и простой способ, если не превращать это в оптовые закупки. Такие бензодиазепины как алпразолам, диазепам, клоназепам вполне можно покупать данным способом по форме 148-1/у-88, поскольку они входят в перечень наркотических веществ (список 3) и их пересылка почтой имеет небольшие, но реальные риски получить уголовку по 228. При отоваривании такого рецепта единственная проблема – могут позвонить в поликлинику и вас завернуть (сейчас почти везде электронные рецепты и через пару лет бумажные уйдут в историю), поэтому рекомендуется идти в аптеку после 7-8 вечера, когда поликлиники закрываются, и выглядеть максимально спокойно и уверенно.

[Инсайд для тех, кто хочет заниматься отправкой препаратов почтой РФ – записи с камер видеонаблюдения в почтовых отделениях хранятся 72 часа, т.е. давать трек-номер желательно выждав данный срок. В целом, информация об отправлениях хранится в отделении не более месяца и затем остается только в центральном архиве, до которого при палеве обычно дело не доходит, т.к. никому не хочется этим заниматься. Сам не занимался, остальных тонкостей не знаю.]

5. Очень интересный способ покупки препаратов – заказ из-за рубежа. При чем я говорю о заказе не индийских дженериков (клирнет - likitoriya.com, eu-apteka.net, подобных сайтов достаточно много) или порошков с alibaba (часто возникают вопросы у таможни), а покупку оригинальных препаратов. Это такой сервис, как goldpharma.com (клирнет!). Цены обычно относительно высокие, зато в наличии редкие и даже орфанные препараты в оригинальной упаковке. Для ценителей, короче.

Тут можно найти транилципромин, ребоксетин, селегилин, опипрамол, энтакапон и даже питолизант. Последний, правда, больно дорог (50 тыс. руб. упаковка) и таких денег не стоит. Еще есть тианептин и прегабалин, но их заказывать вообще не рекомендую, проверка заграничных отправлений на контрабанду проходит во много раз тщательнее, чем любая пересылка внутри страны.

Часть оформления заказа на goldpharma.com (клирнет) – написание и оплата онлайн-рецепта. Вам нужно будет вкратце на английском описать симптомы вашего заболевания, в зависимости от того, что покупаете, и обязательно указать его шифр МКБ (например, F41.1 Генерализованное тревожное расстройство), отметив, что лечится будете под контролем врача-психиатра. Дальше заграничный доктор без колебаний выпишет онлайн рецепт и останется только оплатить отправку.

ВНИМАНИЕ! Транилципромин могут назвать производным амфетамина, как уже признавали бупропион производным эфедрона (хотя в итоге суд оправдал покупателя). По опыту заказ в Украину даже несписочных препаратов гораздо чаще сопровождается проблемами на таможне, чем заказ в РФ.

6. Покупка на гидре. Думаю, тут всё итак понятно. Особенно актуально для трамадола, тапентадола, прегабалина, бензодиазепинов. Иногда проскакивают источники эфедрина, в частности флаконы с Китая, и кодеин-содержащие препараты. Покупать что-то другое там нет смысла. Оформлять лучше на фейковый аккаунт почты РФ. Аккаунты обычно продают те же, кто распространяет вышеперечисленную аптеку.

Можно попробовать и самому акк почты намутить – находится дроп и левая симка, посылка оформляется на левые данные, берется скан паспорта дропа, фотошопятся все данные (на те же левые), дроп идет получать посылку и просит получить ее через телефон. Вместо паспорта дает скан, и ничтоже сумняшеся работник почты забивает левые данные в базу. Акк готов. Не могу сказать, насколько это надежная схема, мне было нужно всего пару раз и всё проходило отлично.

7. Для всего остального есть магазины ноотропов, БАДов, спорт. пита и магазины реактивов. Могут быть полезны и магазины энтеогенов/этноботаники и реже народной медицины. Что-то можно заказать из-за рубежа, но не стоит покупать так никакие designer drugs – могут пришить 234.1 УК - Незаконный оборот новых потенциально опасных психоактивных веществ, которая появилась на пике популярности всевозможных спайсов. Еще теоретически могут признать аналогом чего-либо, или просто поставить на карандаш. Справедливости ради ни разу не слышал, чтобы 234.1 УК где-то реально применялась.

Осторожнее, магазины ноотропов часто продают неликвидное оверпрайснутое говно, особенно это касается многокомпонентных ноотропов. Был кейс, когда один такой шоп в принципе продавал один и тот же мел вместо всех заявленных веществ, поэтому нужно знать характеристики соединений и сравнивать разных производителей. Покупайте все вещества по отдельности и лучше в порошке. Если все товары всегда в наличии, на каждом товаре куча отзывов или в продаже нелегальные вещества – скам. Был случай, когда магазины покупали отзывы на соответствующих сайтах или сами строчили себе под каждый товар кучу развернутых отзывов разного содержания (обычно такие отзывы берут с англоязычных сайтов и прогоняют через переводчик, что легко определяется по корявости перевода).

Не читайте описание там, где покупаете, а осильте тематические статьи или, в идеале, читайте исследования и учитесь ориентироваться в пабмеде - научитесь выбирать исследования с лучшим дизайном (более приоритетно сравнение эффективности исследуемого препарата с аналогами, чуть менее приоритетно сравнение с плацебо), большой выборкой, от авторитетных исследователей, без потенциального конфликта интересов, наиболее экстраполируемые на здоровых людей и воспроизведённые в разных условиях.

Атомоксетин и его активные метаболиты мощно ингибируют NET, в несколько раз слабее ингибируют SERT. Препарат используется в анти аддиктивной терапии стимуляторной зависимости и достаточно эффективен в составе комплексной терапии депрессии. Создавался как неаддиктивный аналог амфетамина для лечения СДВГ. Неаддиктивным сделать получилось, аналогичным – нет.

[О влиянии на SERT упомянул не зря, в случае атомоксетина мы будем ориентироваться не на константу аффинности (Ki), где огромное NET/SERT ratio, а на концентрацию полумаксимального ингибирования (IC50)]

Ребоксетин (Edronax) – гораздо более редкий для СНГ препарат, который даже не зарегистрирован в гос. реестре ЛС. Ребоксетин существенно более селективен в отношении NET (15-20-кратная разница с SERT), что позволяет использовать меньшие дозировки и тем самым добиться более чистого эффекта.

Субъективные эффекты СИОЗН

- Сильно повышают сосредоточенность и концентрацию
- Умеренно облегчают контроль над произвольным вниманием (чтобы не отвлекаться и быстро включаться в какое-либо дело)
- Дают небольшой прирост энергичности, мотивации (несравнимый с настоящими психостимуляторами), при этом несильно мешая засыпанию
- Снижает аппетит
- Несколько облегчает сохранение и воспроизведение памяти

Фармакологические эффекты Атомоксетина

- Сильно повышает концентрации NE в норадренергических структурах

- Умеренно повышает концентрации DA в PFC и незначительно в N.acc

- Средние дозировки вызывают значимое повышение концентрации 5HT

На дозировках 60-90 мг захватывается около 85% SERT и более 90% NET, это довольно мощный прирост серотонинергической активности.

- В высокой дозе блокирует различные опиоидные рецепторы (за исключением каппа) за счет активного 4-гидрокси-метаболита.
Концентрация 4-гидроксиатомоксетина составляет всего 1% от концентрации атомоксетина и сродство к рецепторам показывает слабое, на 120 мг не более 25% опиоидных рецепторов будет конкурентно блокировано, что обычно незаметно.

- В высокой дозе проявляет умеренный NMDA-антагонизм

Это свойство может немного распылять основной эффект на дозах 90-120 мг, свойство считается лечебным при наличии СДВГ и определяет нейропротекторный эффект атомоксетина.

Ребоксетин же имеет меньше побочной фармакодинамики, но чуть цепляет гистаминовые H1 рецепторы, что немного портит картину и для полного раскрытия эффекта у некоторых людей требуется 1-2 недели, за которые происходит адаптация к гистаминолитическому действию. Учитывать гистаминовые ПЭ только для дозировок более 12-16 мг.

Безопасность

Оба препарата, особенно атомоксетин, могут сильно повышать ЧСС, умеренно повышать АД и удлинять QT интервал. При наличии в анамнезе наджелудочковых и желудочковых аритмий, инсульта, стенокардии, выявленного стеноза коронарных артерий или рубцовых изменений миокарда, при тяжелой ХСН – принимать не рекомендуется. При артериальной гипертензии и низком-умеренном риске по SCORE прием допустим с динамическим наблюдением за АД и коррекцией дозировки антигипертензивных препаратов. За счет серотонинового влияния часто встречается снижение либидо и эректильная дисфункция. Иногда расширяет зрачки, и посему противопоказан при закрытоугольной глаукоме.

Правила комбинирования препаратов идентичны для атомоксетина и СИОЗС и категорически запрещают совмещение атомоксетина с сильными ИМАО, в основном имеются ввиду мощные ИМАО-А и необратимые неселективные ИМАО. Может вызывать тошноту, головокружение, спровоцировать тревогу и панические атаки у тревожников и прочих чувствительных групп населения.

ВНИМАНИЕ! Не рекомендуется смешивать СИОЗН с другими стимуляторами и вообще нагружающими ССС препаратами, особенно влияющих на альфа-адренорецепторы или уровень норадреналина (амфетамины, кокаин, DMAA, йохимбин, ТЦА и некоторые другие антидепрессанты, эфедрин и т.д.) ввиду конкурентного взаимодействия и увеличения сердечно-сосудистых рисков.

Применение

Атомоксетин (диапазон от 20 до 120 мг/сут)

Стандарт дозировки - 30 мг в течение 1-6 месяцев, при неэффективности добавлять по 30 мг через каждые 1-2 недели, но не повышая дозировку более 120 мг/сут. Дольше 6 месяцев применять не рекомендуется ввиду сердечно-сосудистых рисков и для предотвращения слишком сильных нейробиологических изменений.

Наиболее оптимальный вариант - короткие курсы (1-2 мес), которые следует начинать с 60-90 мг. Вообще многие чувствуют изменения только с начиная с 1 мг/кг.

Атомоксетин ("Страттера") – хоть и не дешевый, но довольно доступный препарат. Де юре продается по рецепту 107-1/у, который НЕ ОСТАЕТСЯ в аптеке (то есть правила мягче, чем для антидепрессантов). Можно купить свободно во многих аптеках, при заказе через интернет-аптеку почти 100%, что препарат отпустят.

Ребоксетин (диапазон от 4 до 16 мг/сут)

Принимать 4-12 мг/сут в течение 1-6 месяцев. Оптимально – 8 мг на 1-2 мес.
С доступностью у ребоксетина все посложнее, придется заказывать через goldpharma.com (торговое название «Edronax») из-за бугра по немного более высокому прайсу.

Ситуативный, эпизодический прием данных препаратов также возможен. Лично я предпочтение отдал бы все-таки ребоксетину из-за чистоты действия.

2. Препараты, применяемые в качестве СИОЗН

Имипрамин

Это древний трициклический антидепрессант с преобладанием норадренергического влияния над серотонинергическим за счет активного метаболита. Дешевый и доступный препарат.

Механизм действия

Сам имипрамин действует как ингибитор ОЗ серотонина и в меньшей степени норадреналина. Имеет кучу побочных эффектов – адренолитический (как следствие ортостатическая гипотензия), гистаминолитический (умеренный седатив на высоких дозировках) и умеренный м-холинолитический эффект (сухость во рту, нарушение пищеварения, запоры, нарушения когнитивных функций и т.д.) и является антагонистом 5HT2A/C, 5HT6 (подробнее в разделе про антипсихотики) и α3β4-никотиновых (ослабляет эффекты никотина) рецепторов.

Итак, будучи проглоченным через рот, имипрамин абсорбируется из кишечника и, попадая через воротную вену в печень, метаболизируется в дезипрамин (другие метаболиты нас не интересуют), который создает в крови крайне высокие концентрации. На курсе лечения дезипраминовые эффекты быстро возобладают над имипраминовыми ввиду ускоренного метаболизма, более высокой селективности и меньшего связывания дезипрамина с белками плазмы.

Так вот, дезипрамин – это уже по большей части норадренергический и гораздо меньше серотонинергический препарат с намного более слабым седативным и отупляющим эффектом. По силе действия будет несколько уступать атомоксетину и ребоксетину.

Применение

Принимать от 6 до 25 мг, оптимально 12,5 мг (пол таблетки). Желательно размельчить таблетку для более быстрой абсорбции и метаболизации в дезипрамин. Заметный эффект начнется через 2-3 часа.

На данных дозировках практически не ощутимы все неприятные эффекты от ТЦА, а влияние на энергичность, бодрость, концентрацию относительно неплохое. Полный список эффектов идентичен атомоксетину, с той оговоркой, что 5HT2C, 5HT6 антагонизм будет добавлять антидепрессивный и прокогнитивный компонент.

Необходим рецепт 107-1/у, который остается в аптеке. При заказе через интернет и в некоторых аптеках часто можно договориться, чтоб продали хотя бы упаковку.

Милнаципран

Милнаципран – сбалансированный безопасный антидепрессант с практически равным влиянием на серотонин и норадреналин, с минимумом ненужных и одним крайне интересным эффектом. Субъективно ощущается как продвинутая версия имипрамина. Довольно дорогой.

Механизм действия

• Ингибирует обратный захват серотонина и норадреналина в соотношении 1,6:1

• Левовращающий изомер является антагонистом P*****-2 сайта NMDA-рецепторов, что позволяет увеличить трансмиссию 5HT, NE, DA через уникальные, пока плохоизученные механизмы

[Слышали про ангельскую пыль (P*****)? Сон и быль, все дела. Так вот, P***** имеет наркогенный потенциал далеко не только за счет диссоциативного и непрямого опиоидного эффекта, но и за счет релиза 5HT, NE, DA без связывания с главным сайтом транспортеров, предположительно через NMDA-регуляцию релиза моноаминов. Милнаципран, конечно, гораздо более слабый в этом отношении, но будь он сильнее – уже был бы запрещен.]

Применение

Диапазон дозировок - 25-100 мг/сут с возможной длительностью курса 1-6 месяцев.

Милнаципран – более интересен, чем имипрамин, но фактически свое "волшебное" действие оказывает далеко не на всех, занимая промежуточное положение между топорным имипрамином и высокоспециализированным атомоксетином/ребоксетином.

Необходим рецепт 107-1/у, всё аналогично имипрамину.

Продолжение. Хорошо, норадреналин и дофамин. Так всё-таки, релизеры или ингибиторы обратного захвата? С одной стороны, релиз вызывает стойкое повышение дофамина в цитоплазме клетки, что связано с повышенным окислительным стрессом, нейровоспалением и теоретически является предиктором нейротоксичности. Отметим, что для проявления нейротоксичности необходимо в первую очередь не хроническое, а острое воздействие неблагоприятных факторов, которое опасно даже вне хронического употреба (это передозировка, перегрев, обезвоживание, измененный метаболизм и т.д.).

[В интернете вы можете найти различную информацию о свойствах стимуляторах, где в одном месте говорится что амфетамин не только релизит, но и ингибирует обратный захват, а кокаин, пировалероны не только блокируют обратный захват, но и релизят катехоламины. Однако ингибирование ОЗ для амфетамина – это слабое второстепенное действие, а релиз для кокаина/пировалеронов не более чем побочный эффект ингибирования ОЗ. То есть правильнее будет четко разделять данные мажорные механизмы действия.]

С другой стороны, амфетамины гораздо менее аддиктивы, чем катиноны и пировалероны – это связано с тем, что достаточно у них медленная фармакокинетика (еще затронем эту тему в разделе о зависимости) и вообще амфетамины становятся токсичными в дозировках, при которых повышение дофамина достигает критических значений (психотические оттенки эйфории, паранойя и двигательные расстройства – это всё сюда), и потому в таких дозировках заведомо не принимаются. Только на долгих амфетаминовых марафонах и очень высоких дозировках среднего человека вынесет в психоз, на мете вылететь чуть проще.

Катиноны и пировалероны имеют меньше периферических эффектов на тушку, чем амфетамины, а катиноны также имеют гораздо меньшую токсичность. Это позволяет создавать концентрации, захватывающие практически весь DAT и NET в ЦНС. Эффект развивается быстро, количество нейромедиаторов зашкаливает. И хотя в случае кокаина и пировалеронов всё действо происходит не в цитоплазме, а в синаптической щели, подобные приключения не пройдут бесследно: токсичные продукты метаболизма дофамина найдут мишени и вне DA-нейрона, действуя на рецепторы, мембранные белки, микроглию, астроциты. В результате нарушатся репаративные и регенеративные процессы, баланс противо- и провоспалительных факторов, трофические и вспомогательные функции. Наложится и вред токсических метаболитов самих веществ.

Насколько обратимы последствия злоупотребления пировалеронами, большой вопрос. Но факт в том, что данные вещества порождают такую ответную реакцию центров вознаграждения, которую практически нереально получить, используя амфетамины. Выбор амфетамина (предварительный) рационален и фармакологически обоснован, но только относительно мефедрона и альфа-пвп. Метилфенидат может посоревноваться с амфетамином в соотношении польза/риск (хотя сверхвысокие его дозировки тоже крайне аддиктивны), модафинил не рассматривается ввиду сравнительно слабого эффекта. Да и оба крайних препарата слишком малодоступны, если смотреть по РФ/БР.

Эффективность: умеренная/высокая
(в зависимости от цели, дозировки и индивидуальной чувствительности)
Время действия: 4-6 часов
Доступность: широкая (недорого и легально)
Частота побочных эффектов: умеренная

Общая характеристика

Группа герани – это класс психостимуляторов группы алкиламинов, которые используются прежде всего для увеличения силы, выносливости и мотивации в спорте. Вещества признаны допингом и, в отличие от какого-нибудь мельдония, действительно дают преимущество в спортивных состязаниях.


Группа герани включает:

- 1,3-DMAA ("Герань", диметиламиламин)
- DMHA (Октодрин)
- DMBA (AMP-цитрат)

Механизм действия

Основной механизм действия DMAA, как и других представителей группы герани – релиз NE, т.е. интенсификация высвобождения норадреналина в синаптическую щель.

Сам механизм аналогичен амфетамину/метамфетамину, но есть важные отличия:

- В отличие от амфетаминов, мощно действующих на релиз DA и NE, группа DMAA высокоселективна по отношению к норадреналину и использует только NET (транспортер) для проникновения в клетку через пресинаптическую мембрану.

[Это было доказано в исследовании с помощью моделирования окислительного повреждения. С помощью маркеров данных окислительных процессов можно понять, какой нейромедиатор задействован, т.к. метаболиты дофамина – продукты его декарбоксилирования, как и он сам – источники мощного окислительного стресса. При применении DMAA и эфедрина подобных последствий не наблюдалось, а значит повышение DA не было значительным.]

- Амфетамины являются конкурентными обратимыми ингибиторами МАО-А (преимущественно). Эффект этот слабый и сколько-то выражен лишь у метамфетамина и у MDA, что не скажешь про амфетамин и MDMA – где ИМАО эффект во много раз ниже. О DMAA таких данных нет, хотя вещества этой группы, скорее всего, являются субстратом для МАО и фермент с ними разбирается относительно легко.

[В 2019 году провели крупное исследование, где оценили ИМАО активность различных производных амфетамина – статья полностью подтвердила мои предыдущие слова о, в целом, слабом ИМАО эффекте и второстепенности его роли для MDMA и амфетамина. При этом ввиду сильной ИМАО активности MDA – применение его с любыми серотонинергическими препаратами довольно опасно, а также высокоопасно применение высоких дозировок самого MDA. Иногда встречаются таблетки экстази с большой примесью MDA, которые можно определить именно по серотониновым побочкам на высоких дозировках (повышение АД вплоть до ГК, тошнота, потливость, тревога, галлюцинирование, дисфория и т.д.), моя рекомендация – избегать высоких дозировок MDMA и экстази, а MDA избегать в принципе, как таковое.

Ну а чтобы из производных фенилэтиламина сделать годный, необратимый ИМАО нужно или экранировать аминогруппу, как это сделано у транилципромина, или к бромэтилбензолу присоединить остаток гидразина, как у фенелзина (самый дофаминергический иМАО антидепрессант из применяемых в настоящее время за счет того, что не полностью утрачена способность к релизу DA, не прёт если что), ну или лепить MDMA-подобное производное гидразина - сафразин]

- С активностью МАО или с какими-то иными нейробиологическими особенностями метаболизма алкиламинов (может быть, активностью P-гликопротеина и т.д.) связано достаточно короткое центральное действие DMAA относительно периода его полувыведения: действует герань 4-5 часов - спад достаточно резкий, при этом период полувыведения 8-9 ч. То есть на периферию препарат еще продолжает действовать после полного завершения когнитивных эффектов. Но, в целом, длительность эффекта герани приближается к таковой у амфетамина, т.к. у обоих соединений есть одинаковая защита от МАО – метил-группа в альфа-положении.


- Дозировки DMAA даже в 50-60 мг могут вызвать ощутимую вазоконтрикцию, повысить ОПСС и тем самым поднять АД. Нет данных о том, что DMAA связывается с альфа1-адренорецепторами на периферии, как тот же нафазолин, но так или иначе, прямо или непрямо DMAA очень эффективно стимулирует ССС. Амфетамин же в виде рацемата имеет куда более сносное соотношение по влиянию на ЦНС/периферию.


В остальном всё предельно схоже – с помощью NET наш DMAA проникает в цитоплазму клетки, где реверсирует VMAT2, заставляя молекулы норадреналина выходить из везикул в цитоплазму и одновременно активирует TAAR1, запуская фосфорилирование NET, работа транспортера реверсируется и накопленные в цитоплазме молекулы норадреналина высвобождаются в синаптическую щель, активируя постсинаптические рецепторы.

[Одновременное действие на VMAT2 и TAAR1 + сродство к различным транспортерам моноаминов - единый для амфетаминов и катинонов механизм релиза моноаминов. При изолированном ингибировании VMAT2, к слову, эффект разовьется иначе: перестанут в достаточной мере пополняться запасы нейромедиаторов в везикулах, наступит истощение систем моноаминов и практически "депрессивная" симптоматика. Так действует резерпин.]

Очевидный плюс данных веществ в копеечной стоимости и доступности в различных спортпит шопах и магазинах добавок/ноотропов.

Немного о DMAA

DMAA изначально разрабатывался, как назальный деконгестант, т.е. местный симпатомиметик для сужения мелких сосудов и снятия отека слизистой. Но для таких целей DMAA оказался, мягко говоря, не идеальным. Во-первых, раствор герани сильно раздражает слизистую и при постоянном применении быстрее чем аналоги вызовет набухание слизистой с исходом в медикаментозный ринит. Во-вторых, DMAA хорошо абсорбируется и потому оказывает выраженное системное действие (повышение АД, ЧСС), что прежде всего опасно при наличии кардиоваскулярного риска или сочетания высокой дозировки с тяжелой физ. нагрузкой. Есть смертельные случаи у довольно молодых людей.

[Этими же проблемами обладал нафазолин (нафтизин), пока не был вытеснен ксилометазолином, который практически не абсорбируется с поверхности слизистой.]

1,3-DMAA и 1,4-DMAA

Практически весь DMAA в продаже– это 1,3 DMAA, от 1,4-версии его отличает положение одной метильной группы. 1,4-DMAA практически не отличается от своего более популярного собрата ни по основному эффекту, ни по побочным. Всё его значение сводится к тому, что вроде как экстракт Pelargonium graveolens (собственно, герань) содержит кроме 1,3- также 1,4-версию. Производится только 1,3-замещенный вариант, вся доказательная база тоже под него и, в целом, рассматривать 1,4-DMAA нет смысла.

Похожая тема с DMHA, у которого есть природные версии – 2-амино-6-метилгептан и 2-амино-5-аминогептан, имеющие разные природные источники. В качестве стимулятора продается первый, хотя разница между этими вариантами примерно так же эфемерна.

Эффекты

- Психическая и (в большей мере) физическая стимуляция
- Повышение настроения, иногда с небольшой раздражительностью
- Редко умеренная эйфория
- Подавление аппетита
- Усиление липолиза
- Повышение выносливости, силовых показателей и скорости реакции
- Слабое влияние на скорость мышления, герань подходит скорее для физической или рутинной, чем для интеллектуальной работы

Особенности представителей группы:

DMAA

• Психостимулятор с преобладанием "физической" стимуляции.
• Четкое ощущение эффекта через 30-40 минут.
• Стойкая сильная стимуляция 4-5 ч, еще через 1-2 ч ощутимый спад.
• Дозировки от 25 (едва ощутимая активация) до 150 мг (сильная физическая и психическая стимуляция с серьезными изменениями в гемодинамике, нередко парадоксальная сонливость). Оптимально 50-70 мг однократно.
• Дозировки 150 и более мг у некоторых людей позволяют добиться некой эйфории, но качество ее посредственное, чаще нагнетание дозировок только не очень приятно размажет.
.
DMHA (Октодрин)

• Психостимулятор с чуть более "когнитивной" направленностью
• Четкое ощущение эффекта через 30-40 минут
• Стойкая умеренно сильная стимуляция 4-5 ч, еще через 2-3 ч спад.
• Дозировки от 50 до 200 мг (иногда парадоксальная сонливость). Оптимально 100-120 мг однократно. Требует дозировок в 1,5-2 раза больше DMAA.
• Имеет антимикробную активность, частый прием может нарушить естественную микрофлору организма.

DMBA (AMP-цитрат)

• Мягкий сбалансированный психостимулятор
• Дозировки от 50 до 250 мг
• Стойкая умеренная стимуляция 4-5 ч, еще через 2-3 ч спад. Оптимально 100-150 мг однократно. Требует дозировок примерно в 2 раза больше DMAA.
• Реже парадоксальная сонливость, чаще ощущается что-то вроде эйфории, многим заходит лучше, чем собственно DMAA.

Ограничения и безопасность.

1) Повторный прием.
• При "догонах", необходимо помнить, что влияние на сосуды и сердце однократной дозы будет значимо в течение 10-14 ч (примерно 1-1,5 Т1/2), тогда как центральные эффекты закончатся куда раньше - через 5-6 ч.
• Догоняться не более 2-3 раз, с общей дозировкой не более 250 мг (по DMAA) за сутки.
• Необходимо делать перерыв между применениями не менее 5-7 дней
• При злоупотреблении - быстрый рост толерантности, в т.ч. имеется частичная перекрестная толерантность с другими стимами. Аддиктивность сравнительно низкая.

2) Побочные эффекты
• Дозировки до 25 мг не влияют на АД и ЧСС
• Рекомендуется ограничить тяжелые физические нагрузки при дозировках свыше 50 мг (по DMAA), особенно тягание больших весов.
• При передозировке или повышении АД>180/110 разжевать экстренно каптоприл 25 мг или нифедипин 10 мг. Селективные бета-1-блокаторы менее предпочтительны, карведилол 12,5-25 мг – в целом, можно.
• На больших дозировках возможен мидриаз. Расширение зрачков проявляется не сразу и может быть незаметно на низких-средних дозировках, однократном применении.

3) Способ приема
• Применять перорально, пик через 1,5-2,5 ч в зависимости от наполненности желудка.
• Интраназально не рекомендуется из-за раздражения слизистой, хотя эффект наступит гораздо быстрее. Внутривенно может воспалить вены, спецэффектов никаких (вроде прихода) не будет.

4) Взаимодействия.
• Не рекомендуется сочетать с другими психостимуляторами в связи с адренергическими побочными явлениями. Опасно и нерационально сочетать с альфа2-антагонистами в высоких дозировках (более 5 мг йохимбина).
• Допустимо комбинировать с сульпиридом и другими антипсихотиками
• Не рекомендуется сочетать с селективными ингибиторами обратного захвата норадреналина ввиду высокой селективности к NET у обоих групп веществ

4. Антипсихотики в активирующих дозировках

Эффективность: умеренная
Время действия: 4-10 часов (зависит от конкретного препарата)
Доступность: условно широкая (разная цена, легальные, но рецептурные)
Частота побочных эффектов: низкая

Антипсихотики – это препараты, изначально созданные для купирования продуктивной симптоматики и психомоторного возбуждения у больных с различного рода психотическими состояниями и затем нашедшие применение в адъювантной терапии депрессивной симптоматики (АД+нейролептик), дистимии и неврозов, а также как нормотимики.

Несмотря на то, что антипсихотики призваны угнетать дофаминергическую передачу, некоторые из них обладают активирующим, стимулирующим действием в малой дозировке. Объясняется это тем, что аффинность (сродство) к D2s-ауторецепторам у таких антипсихотиков выше, чем к D2L постсинаптическим рецепторам.

По сути в малых дозировках эти нейролептики являются селективными антагонистами пресинаптических D2s-рецепторов, а в высоких дозировках теряют селективность и блокируют также D2L, плюс цепляют D3, D4. Блокада D2s рецепторов будет снимать ограничение на количество дофамина в синаптической щели и способствовать высвобождению дофамина в мезокортикальном и, в сильно меньшей степени, в мезолимбическом пути. Этот метод НЕ позволяет добиться мощного выброса DA, так как D2s-рецепторов не так много и находятся они, в основном, в коре, в центрах вознаграждения же этих рецепторов мало. Также МАО и КОМТ делают свою работу, дезаминируя и нещадно метилируя так дорогой нам нейромедиатор, не забыв оставить объедки для DBH.

Блокада в мезокортикальном пути несколько облегчит процесс мышления. Действие на мезолимбический путь даст небольшой прирост к мотивации, настроению, но в данном случае не приведет к эйфории.

Какие антипсихотики допустимо применять:

Амисульприд, Сульпирид – 15-100 мг
Рисперидон, Палипердон – 0,25-0,5 мг
Арипипразол – 2,5-7,5 мг
Карипразин – 1-2,5 мг
Флупентиксол – 0,5-1,5 мг
Сертиндол – 2-8 мг
Перфеназин 2-3 мг, Трифлуоперазин 1-2 мг

Наиболее предпочтительными по структуре фармакодинамики и ПЭ являются Амисульприд, Сульпирид, Арипипразол. В некоторых случаях неплох Флупентиксол и Сертиндол.

Предпочтение отдается препаратам, в которых минимальны побочные действия на альфа-адренергические, гистаминовые и м-ацетилхолиновые рецепторы и есть антагонистическое воздействие на 5HT2C, 5HT6, 5HT7.

Эффекты:

Субъективно ощущается мягкая стимуляция, улучшается концентрация, уменьшается тревожность и аппетит. Снимается "умственная жвачка" (постоянные тревожно-окрашенные мысли о себе и о прошлом). Немного облегчается процесс мышления, немного повышается мотивация и настроение.

Безопасность:

• Наиболее мощно повышают пролактин: Амисульприд, Сульпирид, Рисперидон, Палипердон. При чем пролактин значительно повышается даже при малых дозировках, т.к. препараты имеют высокое сродство с D2-рецепторами тубероинфундибулярного пути. При длительном и частом (более 2-3 раз в неделю) применении требуется контроль пролактина и дальнейшая отмена или коррекция минимальными дозами DA-агонистов, например, каберголин 0,25 мг в нед.

• Удлиняют интервал QT Рисперидон, Перфеназин, Амисульприд, Сульпирид. На низких дозировках это никаких рисков для здоровых людей не несет. При тяжелой сердечной недостаточности, нарушениях проводимости применять без показаний не рекомендуется.

• В целом, перед приемом не поленитесь почитать противопоказания и побочные эффекты, пусть практически их и не так много.

Серотонин-опосредованная стимуляция, или о дополнительных эффектах антипсихотиков.

Многие антипсихотики оказывают второстепенное, впрочем нередко сравнимое с главным, действие на серотониновые рецепторы. И это в ряде случаев оказывает ощутимое влияние на эффект в целом. Итак, антипсихотики обладают такими свойствами, как:

• Частичный агонизм 5HT1A. Полные агонисты 5HT1A изучаются как полноценные антидепрессанты, поэтому даже частичный агонизм будет связан с антидепрессивным и антинегативным эффектом, но при этом показано, что память и когнитивка одновременно немного ухудшится. Обеспечивает здоровый нейрогенез, секрецию многих гормонов, дает страждущим нейропротекцию и моральную стойкость.

[Плюс препараты с выраженным по 5HT1A эффектом являются серениками (serenics, от латинского "serenicus" – безоблачный, безмятежный), т.е. антиагрессивными агентами. Реализуется эффект в том числе через повышенную секрецию окситоцина.]

Таким свойством обладают Арипипразол и Карипразин (очень слабо Сертиндол), что делает их идеальным дополнением к любому антидепрессанту. Но этот эффект не очень полезен, если мы хотим использовать эти препараты, как стимуляторы.


• Блокада 5HT2A вызывает уменьшение релиза DA и глутамата в PFC (кто читал вторую часть статьи про ноотропы, вспомнит противоположное действие LSD на этот рецептор), но повышает DA-трансмиссию в нигростриарном пути, где она особо не нужна, т.к. это больше про двигательные функции и возможное влияние нигростриарной системы на мезолимбическую невелико. Основная возможная цель блокады 5HT2A для нас – снижение тревожности, облегчение засыпания. А так не лучшая мишень.

Блокада 5HT2A на периферии будет связана с небольшим уменьшением АД (расширение сосудов) и дезагрегантым действием на тромбоциты.

Свойство характерно для таких ЛС, как Арипипразол, Карипразин, Перфеназин, отдельно выделим Сертиндол и Рисперидон (крайне высокое сродство).

• Блокада 5HT2C, расположенных на вставочных ГАМК-Б нейронах, вызывает практически дозозависимое увеличение DA и NE-трансмиссии в лобной коре и, в меньшей степени, в центрах вознаграждения. Это значимо улучшает когнитивные функции и дает некоторый бонус к мотивации. При этом именно через эти рецепторы происходит гипоталамическая регуляция чувства голода/насыщения, блокада этих рецепторов вызывает усиление аппетита.

Важным свойством 5HT2C-антагонистов является повышение инсулина и инсулин-резистентности, что у людей после 40 лет будет способствовать развитию диабета 2 типа.

Свойство характерно для Рисперидона, Сертиндола. Тем временем Арипипразол является слабым агонистом этих рецепторов, но в его общем профиле этот эффект малозаметен.

[Чем нам интересна блокада 5HT2A и 5HT2C рецепторов – с ними во многом связана стойкость антидепрессивного эффекта разных ЛС (например, миансерина и миртазапина) и эффективность антипсихотиков в комбинации с антидепрессантами, т.к. хроническая блокада этих рецепторов вызывает их десенситизацию (да, именно так) и, как следствие, длительное повышение DA/NE-передачи в лобной коре и стойкий противотревожный эффект. Это позволяет предположить, что курс отдельных антипсихотиков на 2-3 мес может реально в хорошую сторону изменить паттерн биохимической активности мозга при наличии показаний.]

• Блокада 5HT6 – вызывает такой же ГАМК-Б опосредованный релиз DA/NE в PFC и меньше в базальных ганглиях, а также релиз глутамата и Ацх в этих областях. Один из самых интересных с точки зрения "биохакинга" эффектов и селективные блокаторы действительно могли бы улучшить когнитивные возможности, способность к обучению, память и мотивацию. Сейчас селективные антагонисты 5HT6-R изучаются для терапии апатоабулической симптоматики при шизофрении и когнитивных нарушений при б. Альцгеймера. Никакое не NZT, но какой-то хороший mild эффект имеется. Уменьшают аппетит.

Рецептор представлен только в ЦНС и не имеет периферических побочных эффектов

Свойством обладает Сертиндол, Перфеназин, очень слабо Арипипразол.

P.S. "пейте этаперазин для ума" – звучит мощно, но надеюсь ограничения понятны.

• Блокада 5HT7. Схожий с предыдущим рецептором механизм действия в PFC (блокада дает усиление высвобождения DA/NE и глутамата), но практически не влияет на мезолимбический путь. Зато есть ингибирующее действие на миндалину, опосредующее гипотетическое анксиолитическое действие.

Локализован рецептор во многих отделах мозга, включая кору, миндалину и гиппокамп. На периферии наличествует в эндотелии сосудов и гладкомышечных клетках кишечника. Кажется, антагонисты 5HT7-R даже испытывались в качестве антигипертензивных и спазмолитических средств.

Свойство есть у Арипипразола, Амисульприда, Сертиндола, Перфеназина, Рисперидона (очень слабое у Карипразина). Арипипразол "на бумаге" является частичным агонистом 5HT7, но смотреть на это не нужно, так как из-за низкой внутренней активности он де факто является конкурентным антагонистом этих рецепторов.

Несколько важных моментов:

• Идеальным по соотношению цена/качество является сульпирид, в то время как амисульприд хоть и лучше, но гораздо дороже. В целом, все данные препараты можно пить курсом, но при ежедневном приеме стимуляция сильно ослабнет ко 2-3 неделе, а затем может исчезнуть вовсе. При этом противотревожное/антидепрессивное действие останется.

• Препараты хорошо сочетаются с другими ЛС и психостимуляторами, немного усиливая/модулируя их эффект. Как пример:

 Антисоциофобический микс: 25-75 мг сульпирида (амисульприда) + 75-150 мг прегабалина
 Бомж-стимулятор: 25-75 мг сульпирида + 12,5 мг имипрамина

• Арипипразол и Карипразин имеют длительный период полувыведения и потому могут иметь накопительный эффект (при частом приеме стимуляция легко сменится седацией). Являются нейропротекторами и относятся к 3-ему, новейшему, поколению нейролептиков.

• Часто требуется титрование дозировки. К примеру, кого-то стимулирует 75 мг амисульприда, а 25 мг не действует никак, кого-то 75 уже седативит, а стимулирует 15-20 мг.

Послесловие (о перспективах в области психостимуляторов)

Конечно, не нужно слишком близко к сердцу принимать слова о влиянии антипсихотиков на некоторые серотониновые мишени, т.к. на малых дозировках и учитывая неселективность действия, едва ли можно говорить о действительно выраженном и самостоятельном прокогнитивном или 5ht-опосредованном стимулирующем эффекте. Некоторые завязанные на серотонине бонусы вообще проявятся только на многонедельном курсе – т.е. это по большей части модулирующие основной эффект влияния и долгосрочные эффекты.

Однако, если синтезировать селективный высокопотентный антагонист или обратный агонист 5HT2C – это будет замечательный психостимулятор. Мягкий и малоаддиктивный, как Модафинил, при этом с более интересным профилем, чем у Модафинила и Питолизанта вместе взятых. И их уже синтезировали, это к примеру SB-242084, SB-243213, CEPC, RS-102221. За счет представленности рецепторов в N.acc эти вещества вполне будут повышать настроение, давать бодрость без гиперстимуляции и периферических побочек, повышать мотивацию и когнитивные возможности.

В качестве заместительной и в комплексной антиаддиктивной терапии стимуляторной зависимости, лучше препаратов, наверное, нет. Из относительно доступных сейчас есть только малоселективный Pimavanserin (за бугром известный как Nuplazid), действующий больше как 5HT2A-антагонист, и ему далеко до проявления хоть каких-то стимулирующих свойств.

Итак, мы выяснили, что наиболее правильный психостимулятор из доступных – d-амфетамин (или рацемат) в низких-средних дозировках. Прельщает широкой изученностью, низкой ценой и выраженным предсказуемым эффектом, но нелегален, имеет выраженные побочные эффекты на ССС и достаточно аддиктивен. Отличная альтернатива – метилфенидат, который в сверхвысоких дозировках (150-250 мг) по аддиктивности опаснее амфетамина, однако в низких имеет меньше побочных эффектов. Нет, так было бы слишком просто.

Но как научиться понимать эффекты вещества по его фармакологическим свойствам, быстро находить признаки аддиктивности веществ, сравнивать различные ПАВ между собой без профильного образования? Для начала рассмотрим теоретические аспекты, а во второй половине статьи о зависимости сделаем обзор аддиктивности популярных ПАВ.

На что смотреть, основные опорные точки для сравнения:

1. Липофильность. Высокая липофильность способствует высокой биодоступности, стойкости действия, и необходима для прохождения молекулы через ГЭБ.

[Сравните такие вещества, как тиамин и бенфотиамин, эфедрин и метамфетамин – усиление их свойств во многом происходит благодаря повышению липофильности. Для прохождения через ГЭБ еще важна малая молекулярная масса, но у всех известных ПАВ она сравнительно мала.]

2. Биодоступность, т.е. количественный показатель способности достигать мишени. Высокая биодоступность включает интенсивную абсорбцию и малый эффект первичного прохождения через печень, т.е. не слишком интенсивный метаболизм. Частично зависит от активности цитохромов печени, кислотности желудка, перистальтики и еще примерно кучи факторов.

Исключение – пролекарства, метаболиты которых активнее изначального вещества. Например, Армодафинил->Модафинил. Трамадол->Десметилтрамадол. Кодеин->Морфин.

3. Распределение, выведение и свободная концентрация. Здесь важны такие параметры как:

3.1. Объем распределения. Это показатель накопления вещества в тканях, от него будет зависеть какие концентрации вещества создадутся в ГМ. Чем выше, тем больше вещество склонно проникать через барьеры, мембраны и тем медленнее оно выводится. Кроме прочего, сильно зависит от связывания вещества с белками плазмы. Используется как один из дополнительных пунктов сравнения ПАВ.

3.2. Клиренс. Объем очищенной от ПАВ плазмы за единицу времени. Показывает скорость выведения вещества. Делится на почечный, печеночный и легочный клиренс. В фармакологии имеет значение главным образом почечное выведение.

И объем распределения, и клиренс зависят от липофильности. Гидрофильные соединения имеют высокий клиренс и быстро выводятся почками, липофильные накапливаются в органах и тканях, поддерживая определенный гомеостаз с плазменной концентрацией.

3.3. Связывание с белками плазмы и P-гликопротеином. Связанная с альбуминами часть никак не влияет на организм, тогда как несвязанная часть является активной, т.е. ДЕЙСТВУЕТ ТОЛЬКО ОНА, и многие расчеты в фармакологии привязаны к свободной доле концентрации.

Некоторые ЛС, при чем обычно липофильные, являются субстратом P-гликопротеина, который локализуется в энтероцитах, гепатоцитах, эндотелиоцитах ГЭБ и других барьеров, а также в почечных канальцах, и соответственно этот белок выводит препарат из клетки в просвет кишечника, в желчь, обратно в кровоток и в мочу. Поэтому некоторые препараты сильно теряют в активности и быстрее отводятся от мишени, несмотря на длительный Т1/2 и проходимость через барьеры.

4. Фармакологическая активность. Для ПАВ характерно значимое количественное влияние на биохимию мозга, активность различных зон, и, как следствие, отчетливое проявление психических эффектов.

Складывается из следующих параметров:

4.1. Сродство (аффинность) к мишеням, ассоциированных с эффектом. Константа диссоциации аффинности – это концентрация, необходимая для связывания лиганда с 50% мишеней (рецепторов, транспортеров). Благодаря этому показателю мы можем оценить селективность действия к каждой из мишеней и прикинуть прочность связи комплекса. Связывание бывает конкурентное и неконкурентное, обратимое и необратимое.

4.2. Модальность активности лиганда. Можно разделить на следующие категории: субстрат, агонист, антагонист, частичный, супер или обратный агонист, аллостерический модулятор, агонист-антагонист разных подтипов рецепторов, функциональный агонист/антагонист в отношении каскада вторичных мессенджеров и олигомеров рецепторов.

Чтобы было проще понять, дадим следующую аналогию. Представьте банкомат, в который кладут деньги, и они уходят в некий оборот.

Банкомат – мишень, т.е. рецептор, фермент или транспортер.
Деньги (рубли, доллары) – импульсы, являющиеся основой активности клетки. Конкретная валюта показывает различные возможные для клетки каскады вторичных мессенджеров.
Оборот денег – исследуемый процесс и сама создаваемая активность.

• Агонист – кладет близкое к норме количество денег, при чем теми же купюрами, как эндогенный агонист, т.е. запускает те же внутриклеточные каскады. Обычно по эффекту приближается к активности эндогенных агонистов (70-90%).

• Частичный агонист – кладет меньше денег, чем агонист. Теми же купюрами. Агонисты с околонулевой внутренней активностью (5-20%) – в большинстве случаев работают, как конкурентные антагонисты, которые могут проявлять небольшой агонизм только при критическом дефиците эндогенных лигандов. Частичный агонист с умеренной ВА (30-60%) будет совать в пару раз меньше денег в дополнение к агонистам, часто давая умеренный прирост оборота. При дефиците своих агонистов может полностью заменять их функцию.


• Суперагонист – кладет больше денег, чем эндогенный агонист, иногда теми же, иногда зарубежными купюрами. Т.е. возможна активация малоиспользуемых каскадов внутриклеточных реакций.

Например, если эндогенный агонист кладет только рубли, а экзогенный и рубли, и доллары - то эндогенный лиганд будет функциональным агонистом для экзогенного по отношению к рублям и функциональным антагонистом по отношению к долларам.

• Конкурентный антагонист – постоянно трется около банкомата и в определенной (для конкретного вещества) степени затрудняет способность других им пользоваться, встает ровно туда же, куда и агонисты. Может быть как обратимым, так и необратимым, но в эти дебри пока не полезем.

• Неконкурентный антагонист – привязывает себя к банкомату и прекращает перевод денег с данного банкомата, положение отличается от обычного (цепляется к аллостерическому сайту вместо естественного сайта связывания). Сам банкомат при этом исправен, какие-то автоматические расчеты в нем еще вяло проходят.

• Обратимый антагонист – конкурентный или неконкурентный агонист, который через некоторое время уходит сам или выводится охраной и больше не влияет на данный банкомат. Банкомат полностью исправен.

• Необратимый антагонист – закрывает помещение, где находится банкомат (никак не подойти), а сам банкомат ломает до полной неисправности. Восстановление работы банкомата будет только когда его увезут на металлолом и заменят новым. Время замены различно и зависит от мишени, в среднем от 1 до 3 недель.

[все то же самое развернутое на 180 градусов можно расписать и для обратимых/необратимых и неконкурентных и конкурентных агонистов.]

• Обратный агонист – получает ключ от банкомата и постоянно забирает оттуда некоторую часть привозимых денег, выводя их из оборота. То есть подавляет все каскады вторичных мессенджеров (или запускает противоположные), серьезно нарушая ту активность, которая шла в клетке в естественных условиях. Наиболее глубокое воздействие.


4.3. Близость концентрации вещества, которая необходима для значимого проявления эффектов, к создаваемой в плазме при приеме безопасных дозировок. Активность смотрим всегда в отношении ОПРЕДЕЛЕННОГО целевого процесса или одной из мишеней препарата, используя EC50. EC50 – концентрация, необходимая для проявления 50% от максимального эффекта определенного лиганда, считается в мг/л или в микромолях.

Пример. Допустим у нас есть парацетамол, его EC50 для жаропонижающего эффекта = 2,5 мг/л, а вот для обезболивающего уже – 5,0 мг/л. Прикидываем, что при применении парацетамола для снижения температуры высокая дозировка не требуется и можно уменьшить вред от препарата. Или, например, IC50 флуоксетина для ингибирования SERT = 5,0 мг/л, а для ингибирования DAT = 20 000 мг/л. Понимаем, что с помощью флуоксетина упороться не получится, т.к. нужная для ингибирования DAT концентрация для человека летальна. Иногда бывает не летальна, но основной процесс задавится активацией других мишеней, и чувствоваться будет только интоксикация.

[Показатель IC50 аналогичен EC50, но применяется для антагонистов/ингибиторов. Вообще мощность препарата зависит не от аффинности, а именно от того, насколько мала эффективная концентрация. Для сравнения различных ПАВ между собой смотрят также на скорость абсорбции и скорость нарастания и падения концентрации.]

5. Дополнительные вещества, комбинируемые со стимуляторами

Многих интересует вопрос, как усилить действие стимуляторов или немного изменить эффект в сторону повышения мотивации, или хотя бы просто уменьшить вред без ослабления действия. Это весьма сложная тема, но некоторые вещи можно рекомендовать довольно обоснованно – это такие вещества, как цитрат/глицинат магния в небольшой дозировке, омега-3 кислоты, 5000 - 15 000 МЕ витамина D3, адеметионин, цитрат/хелат цинка, l-теанин, кофеин при приеме стимуляторов с низким кардиоваскулярным риском, D,L-фенилаланин, некоторые метаболиты и нейропротекторы. При железодефицитной анемии для раскрытия потенциала стимуляторов необходимо сначала восполнить дефицит.

Плюсы витамина D3 я уже описывал во второй части статьи о ноотропах. Для начала рассмотрим парочку наиболее интересных веществ и вернемся к этому разделу в будущих публикациях.

Адеметионин

Эффективность: умеренная
Время действия: отсроченный эффект, требуется накопление препарата
Доступность: условно широкая (легкодоступный, но дороговат)
Частота побочных эффектов: низкая

Адеметионин, или SAM-e – это гепатопротектор с антидепрессивными свойствами, который применяется главным образом в терапии токсических гепатопатий и реже вирусных гепатитов в составе комплексной терапии. Для получения максимального эффекта обязателен достаточный уровень витаминов B9 и B12.

[Является одним из немногих гепатопротекторов, действительно способных улучшить состояние при печеночной недостаточности, уменьшить уровень цитолиза и билирубинемии. Другие реально оказывающие эффект препараты: N-ацетилцистеин, орнитин, урсодезоксихолевая кислота. Первый можно принимать самостоятельно, другие два – по показаниям. И никогда не покупайте в качестве гепатопротектора фосфолипиды (эссенциале, фосфоглив), это пустышка и даже без исследований, просто посмотрев заявленную фармакодинамику, можно обосновать их бесполезность.]

Гепатопротекторный эффект реализуется через донирование метильной группы в разных реакциях синтеза и повышении уровня путресцина, ответственного за регенерацию и пролиферацию гепатоцитов.

Адеметионин применяется в лечении депрессивных расстройств, однако, его не следует использовать в монотерапии, т.к. тимоаналептический эффект не очень сильный и нестабильный. В случае резистентных депрессий неплохо сочетается с трициклическими и другими антидепрессантами, которые имеют сравнительно слабое сродство к серотонину (имипрамин, милнаципран, бупропион, агомелатин, миртазапин), поскольку при комбинировании, например, с СИОЗС повышается риск серотонинового синдрома и характерных побочек, хотя по моему опыту риск на низко- и среднетерапевтических дозировках не слишком велик.

Теперь ближе к сути.

Препарат можно комбинировать как с легальными, так и с запрещенными стимуляторами, исключая серотонинергические, по следующим причинам:

• Адеметионин является предшественником таурина, который дает хороший антистрессорный эффект, повышает нейропластичность и защищает от окислительного стресса, короче – обеспечит протекцию от негативных последствий стимуляции, но всё-таки количество синтезируемого таурина будет невелико и рациональнее принимать его отдельно;

• прекурсором цистеина, являющегося предшественником глутатиона и мощным антиоксидантом. Особенно эффективен вместе с селеном и витамином С. Улучшает детоксикационную функцию печени.

• Глутатион – также сильный антиоксидант, особенно хорошо защищающий от острого воздействия такого, как перегрев и интоксикация. Несмотря на то, что считается заменимой аминокислотой, содержание его в продуктах крайне мало и, как правило, экзогенное поступление эффективно и полезно.

• Участвует в синтезе моноаминов и ацетилхолина, что при некоторых состояниях оказывает хороший поддерживающий эффект, ускоряет восстановление после марафонов. Уровень дофамина, пусть не всегда субъективно заметно, немного повышается на курсе.

• Основные мишени накопления препарата – печень и мозг, препарат легко проникает через ГЭБ, обеспечивая ощутимое действие на нервную систему.

• Пока тестово, с хорошими результатами первичных исследований, применяется при СДВГ как дополнение к стимуляторам и даже ВМЕСТО стимуляторов.

Адеметионин кроме прочего применяется качками как дополнение к послекурсовой терапии при применении гепатотоксичных анаболиков и имеет отличную репутацию. Также применяется в качестве основной и вспомогательной терапии абстинентного синдрома при алкоголизме, опиоидной наркомании. К слову, отлично сочетается и со многими ноотропами.

Применение

Продается в таблетках и лиофилизате для приготовления раствора. Рекомендуется применять внутримышечно или внутривенно (быстро капельно или очень медленно струйно в разведенном до 5-10 мл состоянии).

Дозировка для перорального приема 1200-2400 мг/сут, т.к. биодоступность per os очень низка, примерно 5-10%, когда как в/м и в/в способы намного более эффективны, при парентеральном введении достаточно 400-800 мг/сут. В таблетках принимать всю дозу утром натощак.

Применяется курсом в 2-3 недели, эффект ощутим к 5-7 дню или раньше. Допустимо делать мини курс в 5-7 дней, начиная курс за 3-5 дней до приема стимуляторов. Реакция на препарат у некоторых людей бывает плохой, с проявлением побочек типа головокружения, тошноты и бессонницы, однако эта реакция не отменяет полезных свойств препарата.

Цинк

Эффективность: низкая-умеренная
Время действия: сложно определимо, имеет накопительный эффект
Доступность: широкая (легкодоступный, дешевый)
Частота побочных эффектов: околонулевая

Цинк – микроэлемент, используемый многими ферментами и участвующий в огромном количестве биохимических реакций. Необходим для синтеза тестостерона, соматотропина, инсулина, участвует в метаболизме алкоголя, поддержании качества сперматозоидов.

Цинк обладает уникальным свойством – он имеет высокое сродство к DAT и способен в какой-то мере ингибировать обратный захват дофамина. Именно это свойство делает цинк практически идеальным дополнением к любым психостимуляторам.

Комбинация цинка и амфетамина, в частности, широко применяется за рубежом для уменьшения эффективной дозировки амфетамина при терапии СДВГ. Уменьшает аддиктивность, повышает безопасность.

Также цинк накапливается в везикулах глутаматергических нейронов и может в узком пределе модулировать возбудимость и уровень передачи глутамата.

ВНИМАНИЕ! Цинк сам по себе не вызовет стимулирующих эффектов, а применение очень высоких дозировок недопустимо, потому как может привести к нейротоксичности (главным образом при сочетании неблагоприятных факторов) и неприятным побочкам вместо желаемого эффекта. Также цинк – антагонист меди и железа, а значит, чрезмерные его дозировки тем более исключены.

Применение

Применяется совместно со стимулятором перорально в количестве 20-30 мг в пересчет на собственно цинк, т.е. примерно в 2-3 раза выше суточной потребности.

Предпочтительны цитрат, пиколинат, ацетат и монометионин цинка. Глицинат похуже, но тоже сойдет. При применении в рекомендованных дозировках практически не имеет побочных эффектов и примерно на 10-25% усиливает действие психостимуляторов.

______________________________________ ФАРМАКОЛОГИЯ ЗАВИСИМОСТИ: ПИЛОТНЫЙ ВЫПУСК

В начале было слово, и слово было Зависимость.

Но странная схема продолжает работать,
Изменяя причины и следствия в жизни,
И ты теряешь степень свободы,
И ты уже не в силах логично мыслить.
(БИО, «Схема»)

Зависимость от ПАВ – хроническое психическое заболевание с не всегда четкой, но прослеживающейся стадийностью, при этом течение болезни крайне сильно зависит от исходных биологических и социальных условий. Аддикция широко модифицируема различными обстоятельствами и в сущности является особой формой долговременной памяти.

Вторичными по отношению к данному психическому процессу являются нарушения в аффективной, мотивационной, когнитивной сферах.

Кофеин – не наркотик, или о критериях запрета психоактивных веществ.

"Наркотик" – прежде всего юридический термин. Чтобы какое-то ПАВ считалось наркотиком, оно должно подпадать под 3 критерия:

1) медицинский (фармакологическая основа для проявления эйфоризирующего, стимулирующего, галлюциногенного, диссоциативного и т.п. эффектов).

2) социальный (его суть в том, что отсутствие контроля за оборотом определенного ПАВ потенциально влечет социальные последствия, такие как потеря трудоспособности и безработица, криминализация среды, разрыв родственных и прочих связей, повышенный риск ассоциированных психических заболеваний, суицидов и усугубление эпидемической ситуации по инфекционным заболеваниям вроде ВИЧ, гепатитов B, C).

3) юридический (это краеугольный камень в понятии "наркотик", предполагает внесение ПАВ в список запрещенных и связанные с этим законные последствия).

Учитывая вышесказанное, в разговоре о "наркотиках" часто более применимым термином будет "ПАВ, вызывающие зависимость". В МКБ это учтено в самом названии раздела о веществах (F10-F19: Расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ).

Основные признаки, характерные для сформированной зависимости:

1) Патологическое сведение мышления ко всему, что связано с употреблением (где взять деньги, скоро выходные, как найти дозу, теплые воспоминания о приходе и т.п.)

Пока что не особо радуйтесь, что уж этого-то у вас нет. В начале пути это свойство, как правило, не выражено или хорошо контролируется и становится реальной проблемой при развитии выраженной психологической и физиологической зависимости, когда 3/4 мыслей вне действия ПАВ заняты наркотиком.

Ввиду того, что на начальных стадиях зависимость легко управляема и даже способствует социальной адаптации, создается иллюзия контроля, постепенно утрачивается критика к патологичности процесса (анозогнозия) и создается психологический и биологический фон для укрепления шаблона зависимого поведения.

2) Патологическое влечение к ПАВ, нередко выражающееся в компульсивных действиях, т.е. быстрый, неконтролируемый срыв или усугубление зависимости после какого-либо триггера, иногда внутреннего. Постоянные бесконечные неудачные попытки бросить.

3) Регулярное и малоконтролируемое употребление. Единичные ситуативные употребления переходят в эпизодический целенаправленный поиск и далее в редкий регулярный прием.

Как только начались песни "Я же всего раз в месяц и никогда чаще, даже толера нет", психологическая зависимость уже перешагнула последний рубеж к регулярному более частому и малоконтролируемому употреблению и есть очень немного времени, когда прекратить прием еще относительно легко. Какое-то осознание приходит обычно только после нескольких месяцев регулярного частого приема и нескольких компульсивных внеочередных употреблений.

4) Ослабление ответа на повторное введение ПАВ (толерантность).

5) Проявления синдрома отмены (особо выражен на системе опиоидов).

6) Продолжение употребления, несмотря на осознание вреда и последствий (т.е. даже когда наконец приходит хоть какое-то осознание, его все еще недостаточно для ремиссии).


7) Социальная дезадаптация. Первые 1-2 года социальная адаптация может улучшаться, вещество употребляется в компании соупотребителей или в иных повторяющихся условиях для улучшения физических и когнитивных способностей, снятия психологических барьеров, затем ее сменяет дезадаптация, которая прогрессирует медленно, но верно и, без сомнений, серьезно усложняет перспективы дальнейшей терапии.

Появление первых признаков социальной дезадаптации (употребление в одиночку, четкое желание добиться пиковых состояний эйфории, утеря контроля, ухудшение личных и рабочих взаимоотношений) в первые 3-6 месяцев говорит о злокачественной форме зависимости.

И чтобы поставить зависимость, нужны не все факторы. Если вы отметили у себя хотя бы 3 признака – то highly likely что зависимость у вас уже сформирована и будет только прогрессировать. Признаки сверх необходимых трех уже будут показывать тяжесть аддикции.

Факторы,определяющие и модифицирующие зависимость:

1. Фармакологическая группа вещества.

Это изменения ментальной схемы
В результате накопленных ошибок,
Познавая природу на примерах,
Странное становиться очевидным,
объективным.
(БИО, «Схема»)

1. Фармакологическая группа вещества. Здесь рассматривается голая фармакодинамика в разрезе ее способности быстро формировать стойкий паттерн зависимого поведения. Разные группы и отдельные ПАВ серьезно отличаются по риску возникновения зависимости. При чем риск зависимости не всегда коррелирует с интуитивной опасностью какого-либо из ПАВ, т.е. то что часто относят к самым "тяжелым" наркотикам может быть не самым аддиктивным.

• Хороший пример – табакокурение. Легально, убивает не быстро, не вызывает социальной дезадаптации, но риск заиметь зависимость при эпизодическом употреблении ("да все нормально, я только когда выпью курю!") около 30%. Это очень много.[/*]
• В сравнении, для героина это 20-25%.[/*]

[Пояснение: в литературе это именно риск того, что эпизодическое употребление вообще когда-либо перейдет в диагностируемую зависимость, но судя по всему в этих процентах не в полной мере отражается долгосрочный прогноз зависимости, и доля условности в этой статистике безусловно присутствует. Например, для героина данные верны не в случае непрекращающегося эпизодического применения, а скорее при наличии в анамнезе нескольких приёмов с дальнейшим длительным или пожизненным отказом.]

• Стимуляторы вроде амфетамина, кокаина – 10-15%. При чем у кокаина риск выше, чем у амфа из-за более интересного, однако не более мощного, общего эффекта, и исходя из фармакокинетики (вернемся к этому в следующем пункте о свойствах ПАВ).[/*]
• Алкоголь около 15%. Учитывая количество эпизодически употребляющих – на выходе это куча алкоголиков.[/*]
• Каннабис (ТГК) – 8-10%. И это не так чтобы очень мало, учитывая несколько легкомысленное отношение к потреблению травы в мире.[/*]
• Для мефедрона и пировалеронов данных мало, но там более 30-35% точно будет. Аддиктивность адская, плюс невозможность поддерживать стабильный уровень эффекта в сравнении, например, с опиоидами из-за бешеных темпов толерантности и как следствие постоянное увеличение дозировок. [/*]

Вообще эти проценты будут разительно отличатся в зависимости от способа потребления. Кокаин ингаляционно/внутривенно и кокаин интраназально – это вещи очень разные. То же и с мефом, героином, но вот для амфетаминов это уже куда менее значимый фактор (исключение – винт со своим приходом).

Также важным моментом фармакодинамики является соотношение DAT/NET. Применяется для сравнения амфетамина/кокаина/пировалеронов/незамещенных катинонов между собой. Чем выше DAT/NET ratio – тем более эйфоричным и аддиктивным будет вещество. Для серотонинергических веществ вроде паразамещенных амфетаминов/катинонов, некоторых пиперазинов кроме DAT/NET будет важным соотношение DAT/SERT. Именно гораздо более высокое DAT/SERT ratio вкупе с быстрой фармакокинетикой и меньшей токсичностью делает мефедрон в разы более аддиктивным и популярным, чем MDMA.

[i][[/i]Возможные пара-заместители - метил/галоген/метокси/3,4-метилендиокси- группы. У каждого свои особенности, углубляться в которые нам большого смысла нет. Также ввиду редкости не стал упоминать альфа-метилтриптамины, всякие альфа-диметиламфетамины и прочие замещенные фенилморфолины, где эти расчеты также применимы.]

Как пример подобного сравнения – метамфетамин имеет DAT/NET = 2,3 тогда как амфетамин довольствуется все еще довольно высоким соотношением 1,8. Ну и очевидный вывод – мет более дофаминергичен, чем амф. Более дискутабельный пример – MDPV имеет DAT/NET = 6,3 в то время как a-PVP имеет 1,1.

Надо понимать, что одно лишь соотношение дает общее впечатление и еще не гарантирует понимания количественного перекоса в эффекте, и нужно смотреть на IC50 и сравнивать оба показателя и их воспроизводимость в разных исследованиях. Принято считать, что a-PVP ингибирует обратный захват норадреналина примерно в 2 раза лучше дофамина (требуется в 2 раза меньшая концентрация).

Пировалерон MDPV кроме отличного DAT/NET соотношения чуть-чуть цепляет SERT и по сути должен являться более эйфоричным и аддиктивным, чем a-PVP, и надо отметить многими потребителями задаются вопросы о том, куда делся былой MDPV и, возможно, его свойства действительно интереснее. Но проверять эту гипотезу лично я не стал бы, здравый смысл подсказывает держаться от подобных вещей подальше.

Важное отступление, или сказ о картинках в интернете.

Как видим, фарм. группа вещества – лишь один и в итоге не самый решающий пункт в определении аддиктивности конкретного ПАВ в конкретном случае. А если так любимые всеми схемы и графики, где расположены якобы самые опасные и безопасные ПАВ, по ходу изложения материала будут казаться вам всё большей условностью и местами глупостью – значит, вы в правильном направлении. Это те картинки, где ЛСД по вреду/зависимости где-то на одном уровне с экстази, а бензодиазепины приближаются к уличному метадону. Используется чаще сторонниками легалайза марихуаны и соответствует уровню их аргументации.

Кто считает, что на таких схемах показана актуальная статистика и придираться не к чему – отвечаю: нет, не показана. Во-первых, такие картинки не сопровождаются достаточной доказательной базой, данные в них часто крайне поверхностны или устарели (и форсятся без каких-либо обновлений), во-вторых, вместе с картинкой не даётся необходимых пояснений и часто всё сводится к тому, что наиболее изученное – наиболее опасное, т.е. не проводится тонкая обработка статистических данных, которая делала бы данные сравнимыми или хотя бы выводы исследования несколько более дискутабельными.

Для каких-то общих представлений, и то лишь в обновляемом виде, эта форма бы сгодилась, но в практическом применении при индивидуальном подходе и при вашей личной попытке использовать данные они будут абсолютно бесполезны. В этой же статье мы постараемся дать более конкретную информацию, которая поможет проникнуть в тему аддиктивности чуть глубже.

2.Способ применения и фармакокинетические свойства вещества.

Уже коснулись важности этой темы в прошлом пункте, теперь разовьем мысль. Возникает вопрос: откуда вообще такая четкая разница по риску в этих способах употребления – здесь играют роль два фактора:

2.1. Длительность промежутка между "действием" и "наградой". В фармакологии это называется латентным периодом. Чем быстрее после приёма наркотика вы ощутите эффект – тем быстрее и прочнее будет формироваться зависимость. При внутривенных инъекциях приход от героина, катинонов, пировалеронов настигает уже "на конце иглы", что каждый раз хлестко подстегивает зависимость даже при относительно нечастом употреблении. Это чистая нейробиология/нейрофизиология и фундаментальные свойства психики.

2.2. Фармакокинетические особенности вещества. Чем быстрее вещество набирает максимальную концентрацию в крови и чем больше само значение (Tmax и Cmax), тем выше риск формирования зависимости. На графике это можно было бы представить, как острые пики в концентрации дофамина – чем острее, чем выше и чем чаще эти пики, тем опаснее вещество в плане аддиктивности. И важно не столько Cmax, сколько количество свободного вещества, т.е. легко проникающего в ЦНС и не связанного с белками плазмы. Само собой, при ингаляционном и особо при в/в приёме темп роста концентрации непозволительно высок.

[Фармакокинетические свойства надо рассматривать не с привязкой к константе аффинности, а скорее с привязкой к токсичности и степени периферического действия. Низкая токсичность позволяет добиваться огромных пиковых концентраций (Cmax). Значит, сильнее эффект, значит выше аддиктивность.]

Как пример – амфетамин и сходные по структуре катиноны (меф) примерно на 20% связываются с белками плазмы, а значит, что бо́льшая часть вещества в свободном и активном состоянии, НО при этом амфетамин и мет имеют совершенно иную фармакокинетику и профиль токсичности по сравнению с мефом. Героин вообще не связывается с альбуминами плазмы и это еще один фактор, объясняющий стремительный приход от оного.

Мефедрон, как и другие катиноны, хорошо абсорбируется и быстро доходит до Cmax в крови, из-за чего эффекты мефа хорошо ощущаются уже через 3-5 мин после интраназального потребления, тогда как амфетамину обычно нужно 10-15 минут после "дороги". Достаточные дозировки мефедрона даже per os могут быть ощутимы через 10 минут, а амфетамину и мету нужно для этого минут 30-40, а если будет высокая кислотность в ЖКТ – и того больше.

Кроме того, катиноны, кокаин и пировалероны имеют очень короткий Т1/2, что заставляет людей догоняться чаще. Некоторые предлагают вариант сделать больше дозировку, ведь, например, 500+ мг мефедрона обеспечат 3-4 ч сильного эффекта и еще 1-2 ч умеренного, тогда как 100-200 мг дадут в общем не более 2-3 ч до желания догнаться. Лично я считаю, что создание пиковых концентраций повышенными дозировками – это даже хуже, чем частые догоны (а ведь часто видим сочетание факторов). N. Accumbens, который откликается на стимулы подкрепления, наиболее сильно реагирует именно на награды, уровень которых выше обычных удовольствий и повседневных наград (и повседневных употреблений), и стремление достичь пика эйфории, используя максимальные дозировки, даст такой импульс подкрепления, что заставит все нейрофизиологические винтики крутится непривычно быстро, практически как в первый раз.

[Процент падения плазменной концентрации вещества обычно НЕ позволяет судить о проценте изменения фармакологического эффекта. Т1/2, или период полувыведения – это цикл снижения общего содержания вещества на 50%, но не цикл снижения уровня эффекта, т.к. для веществ имеются различные варианты связывания с белками, различные изменения метаболизма и синтеза нейромедиаторов, печеночный возврат вещества (кровоток-желчь-кровоток), характеристики распределения и накопления в тканях-мишенях. Надо оценивать не только Т1/2, но и объем распределения в каждый отдельно взятый период. В качестве примера MDPV имеет Т1/2=1-1,5 ч но при средней-высокой дозировке эффекты могут быть выраженными и через 3-4 ч, когда 70-80% соли уже якобы выведено. Стимуляторные психозы напрямую связаны с вышеперечисленными факторами.]

Введенный внутривенно или ингаляционно препарат стремительно повышает концентрацию в наиболее кровоснабжаемых органах, т.е. в первую очередь в головном мозге. Затем происходит перераспределение вещества через кровоток по разным тканям.

Обычно цель при любой медикаментозной терапии – добиться терапевтической концентрации препарата, создав в крови равновесную (стационарную) концентрацию вещества. Обычно достигается за 4-5 периодов полувыведения в низких-средних дозировках. Когда создать концентрацию нужно быстро, применяют ударные дозировки в 3-5 раз выше (как пример, пульс-терапия ГКС). То же происходит и при рекреационном потреблении веществ – используют высокие дозировки (50-80 мг амфетамина вместо 5-20 мг ежедневной курсовой дозы, 80-100 мг кодеина вместе 12-24 мг стандарта и т.д.) для достижения максимального или сверхтерапевтического эффекта.]


2.3. С точки зрения риска зависимости:

• Ингаляционно/внутривенно – наиболее рискованные способы.[/*]
• Внутримышечно/интраназально – умеренно высокий риск[/*]
• Пероральный прием и какие-нибудь трансдермальные аппликации – наименее опасны.[/*]

Можно сделать общий вывод, что катиноны всегда будут аддиктивнее амфетаминов, и не только из-за фармакокинетики, но во многом из-за нее. Все будет очень сильно зависеть от конкретного ПАВ и многих других условий, однако, сферический в вакууме пероральный способ безопаснее интраназального и замедляет прогрессию зависимости.

Продолжение следует...

Тему зависимости я бы хотел прервать следующими словами, смысл которых мы еще раскроем в будущих публикациях. "Стоит только объявить себя свободным, как тотчас же почувствуешь себя зависимым. Если же решишься объявить себя зависимым, то почувствуешь свободным" (И.В. Гёте, «Избирательное сродство»)

Написано хорошо, только мне ничего не понятно )

А это все тлетворное влияние оружейной смазки и ингибированной бумаги - сначала глазки бо-бо, астигматизм и все такое, потом элементарные вещи перестаешь понимать, потом судороги и смердь!
А статья хорошая.

Pendalf
Спрашивай где чего уточнить, объяснить. Материал так-то как научно-популярный запланирован, но видимо какая-то начальная подготовка местами требуется. Поэтому это обращение ко всем присутствующим - обращайтесь где что непонятно.

Здрасвуйте, люблю всю эту фармокологию.Люблю ваши статьи
Можно уточнить насчет DMAA.
Где щас его можно достать.Из-за скорого запрета почти все прилавки пустые. Если смотреть как БАДы на валдбересе или яндекс маркетах там дозировки DMAA совсем крошечные.
Нашел на Али 100г герани требуют 1к деревянных.
Думаете это правда DMAA или мел?

https://aliexpress.ru/item/1005003378958705.html?_ga=2.39901922.1933258706.1641780186-404666223.1631380581&item_id=1005003378958705&mp=1&sku_id=12000025505519691&spm=a2g0o.cart.0.0.71053c00BqOKPf

formes_d
Добрый день! Не знаю, насколько надежно это предложение с точки зрения торговца, но вот с точки зрения покупателя уже скоро подобный заказ из Китая будет считаться контрабандой силльнодействующих веществ (статья 226.1 УК РФ), поэтому будьте осторожны.

DMAA еще встречается в некоторых предтрениках, также его можно спокойно заменить с помощью DMBA (amp цитрат) и DMHA (октодрин).