[Статья] Ноотропы: реальность и перспективы. Часть 1.

ПАВ - психоактивное вещество
ДМ – доказательная медицина
иАХЭ  – ингибитор ацетилхолинэстеразы
КОМТ – Катехол-О-метилтрансфераза
РКИ - рандомизированные клинические исследования
ОЗД - обратный захват дофамина
а.е. - амфетаминовый эквивалент
PAM  – положительный аллостерический модулятор
NE(NA) - норадреналин
E - адреналин
DA - дофамин
5-HT - серотонин
nACh-R – никотиновые ацетилхолиновые рецепторы
Зеленым текстом в квадратных скобках выделены примечания и дополнительная информация.

Так сложилось, что ноотропы в плохих отношениях с ДМ. Вообще оценить улучшение компонентов мышления достаточно сложно. Однако, если ДМ в большинстве своем не одобряет ноотропы, это еще не значит, что ноотропы бесполезны, так как:

1.    Исследования ноотропов все-таки существуют, в том числе выполненные по всем правилам доказательной медицины (например, отличную базу имеет модафинил, множество работ существует по разным рацетамам). Не всегда эти исследования заявляют прямо "это вещество сделает вас умнее", но по полученным данным о влиянии на определенные системы ЦНС, на определенные заболевания у людей и реакцию на вещество у животных реально прикинуть степень эффективности ноотропа.

2.    Существует 3 уровня доказательности действия того или иного вещества:

I. Компетентные РКИ (основа ДМ) – наиболее ценная информация о действии препарата, которая позволяет одобрить и рекомендовать его на государственном и международном уровне.

II. Полученные от специалистов данные о применении препарата – это реальный клинический опыт психиатров и неврологов. Препараты на этом уровне, как и на прошлом, оцениваются объективно (с использованием тестов, определенных методик, с динамической оценкой клиники), но не имеют той же юридической силы и больше подвержены искажениям.

III. Субъективное мнение, полученное от непрофессионалов. Всевозможные отзывы, самостоятельно проведенные эксперименты и результаты теоретических изысканий любителей и обывателей. Информация часто противоречива, искажена эффектом плацебо и ноцебо, может быть заведомо ложной (например, при рекламной кампании производителя).

На каждом уровне надежность информации падает на несколько порядков. Однако, если опыт многих десятков психиатров или сотни их клинических случаев говорят о положительных эффектах, с высокой вероятностью можно говорить о реальном действии препарата. Также много тысяч развернутых и имеющих общую идею отзывов от реальных людей (а особенно при сочетании мнений II и III уровней) позволяют дать достаточно точную предварительную оценку веществу. Конечно, учитывая процент ошибки, который бывает весьма значимым.

3.    Цель медицины – лечить патологию. Ноотропы же чаще применяются здоровыми, что редко является предметом проведения исследований. В целом, совсем не обязательно, что препарат с недоказанной эффективностью равнозначен плацебо, а одобренный ДМ будет гарантированно полезен в определенном конкретном случае. К тому же нельзя забывать о политических и экономических интересах комплекса фармакологической промышленности и регулирующих его органов.

Мы постараемся разобрать максимальное количество веществ, которые используются и могут применяться в качестве ноотропов при патологии и без.

Примерная клиническая классификация веществ, прямо или косвенно влияющих на когнитивные возможности людей:

1. Регуляторы утомления. Включает в себя психостимуляторы и иные препараты, действующие на систему вознаграждения, моноамины или центры сна-бодрствования ЦНС
- классические психостимуляторы
- евгероики
- антиснотворные средства
- микродозинг LSD

2. Церебральные вазотропные препараты

3.Препараты, влияющие на глутаматные рецепторы (истинные ноотропы)
- рацетамы
- ампакины и прочие PAMs AMPA

4. Противодементные препараты
- ингибиторы АХЭ
- антагонисты NMDA

5. Нейротрофические стимуляторы
- нейропептиды
- HDAC-ингибиторы
- NSI-189

6. Препараты, условно отнесенные к ноотропам (с ГАМК-опосредованным механизмом)*

- Фенибут
(+ частично вальпроат)

7. Растительные препараты

8. Предшественники нейромедиаторов и их аналоги*

*курсивом отмечены пункты плана, которые не раскрыты в статье

Забавно в начале обсуждения ноотропов говорить о стимуляторах , т.к. к ноотропам эта группа относится условно. Тем не менее психостимуляторы нередко используются в этом качестве и требуют рассмотрения, оценки.

Включают фенилэтиламиновые стимуляторы (амфетамин, метамфетамин), производные пиперидина (метилфенидат, этилфенидат, пипрадол), сиднокарб, кокаин. И куча дизайнерских и менее популярных веществ.

Механизм у большинства - непрямой дофамино- и норадреналиномиметический, основан на бешеном росте дофамина и норадреналина в синаптической щели, неизбирательном изменении активности множества структур ЦНС, вовлеченных в процессы регуляции бодрости, мотивации и вознаграждения, что сопровождается выраженными субъективными ощущениями.

Что делают эти препараты:

⊕ Повышают мотивацию к действию / ⊖ Не обязательно к тому, что необходимо;

⊕ Повышают внимание, скорость мышления и скорость принятия решений / ⊖ Решения не всегда принимаются рационально;

⊕ Влияют на память многогранно:

- становится лучше рабочая память – легче держать в уме всю актуальную информацию о выполняемом/происходящем событии;

- улучшается перспективная память – т.е. в краткосрочной перспективе лучше запоминаются намерения и запланированные действия;

- улучшение эпизодической и семантической памяти - облегчение воспроизведения произошедших ранее (по крайней мере, с начала действия стимулятора) событий и когда-либо полученных фактов;

- состояние психостимуляции (психического возбуждения) способствует облегчению перехода кратковременной памяти в долговременную через дофамин-зависимое влияние на долговременную потенциацию в гиппокампе. В норме благодаря схожим механизмам лучше запоминаются вызывающие любые эмоции события;

[поскольку в процессы формирования памяти включено множество других структур и медиаторов, эти изменения неоднородны для каждого вида памяти и нестабильны]

/ ⊖ Память улучшается только на время действия вещества. Затем появляются ошибки памяти, искажения при воспроизведении информации (вся информация укладывается не так хорошо, как представляется в голове). Использование стимуляторов для улучшения памяти - нонсенс, но при определенных ситуациях данное свойство будет полезно;

⊕ Бодрость и увеличение общей и умственной выносливости / ⊖ Период пост-стимуляторного снижения работоспособности (при правильном применении минимален);

Вышеперечисленная информация должна закончиться выводом, что есть серьезные проблемы использования стимуляторов как "ноотропов" из-за прямого вреда здоровью и психике, аддиктивного потенциала. Это не шутки - при злоупотреблении вероятность стать говнокодером тупым торчком более чем серьезная.

Допускается кратковременное применение субрекреационных дозировок (до 30 мг в амфетаминовом эквиваленте). Наиболее безопасно применять мини-дозинг стимуляторов в дозировке до 5-10 мг в а.э. В таких дозировках стимулятор все равно будет работать, пусть субъективно это не для всех заметно, длительность курса не больше пары недель.

Евгероики применяются в первую очередь при нарколепсии и любых формах патологической сонливости. Их весьма эффективно используют в качестве ноотропов.

Подгруппа евгероиков является разновидностью ослабленных психостимуляторов – это модафинил и сходные с ним препараты – армодафинил, адрафинил, гидрафинил.

В отличие от классических психостимуляторов, имеют гораздо меньший потенциал злоупотребления, более слабое и избирательное действие и намного меньше противопоказаний: могут применяться даже при расстройствах шизофренического спектра в анамнезе без риска усиления продуктивной симптоматики.

В РФ легален гидрафинил, который производители ассоциируют с модафинилом. Гидрафинил (Флуоренол) – препарат, который разрабатывался с целью создать более сильный аналог модафинила с меньшей аддиктивностью, но препарат получился неоднозначный.

Субъективно: получал слабую стимуляцию и иногда суетливость в дозировках 200+ мг. Эффекты слабее модафинила до такой степени, что все ощущения легко списываются на плацебо. Есть те, кто оценит, я же рекомендовать не могу.

[Бросается в глаза сильное различие в химической структуре гидрафинила от модафинила: она более простая и плоская. Тот факт, что неизвестны данные о токсичности и канцерогенности, вызывает подозрения в сходстве не только структуры, но и свойств флуоренола с некоторыми канцерогенами из группы полициклических ароматических углеводородов. Пока эти подозрения не доказаны и не опровергнуты.]

Модафинил же – один из наиболее безопасных стимуляторов (безопаснее энергетиков с кофеином, например). Состоит из смеси R- и S- изомеров.

Механизм действия до конца не ясен, основа действия включает три опорных пункта:

1) является слабым ингибитором обратного захвата дофамина;
2) модулирует синтез орексиновых пептидов;
3) вызывает высвобождение гистамина в области серого бугра;

Дополнительно: является ингибитором КОМТ, слабым агонистом D2-р и предположительно влияет на центральную адренергическую систему.

Эти процессы влияют на когнитивные способности с разных сторон и являются основой действия евгероиков, в том числе влияя на настроение, так как орексиновые пептиды и гистамин через свои рецепторы модулируют уровень NE, E, DA. 
_____________________

Лирическое отступление. Как изучение системы орексина избавит мир от зависимостей.

_____________________

Влияние на когнитивные функции у модафинила ощутимое и мягкое, повышает как длительность, так и эффективность умственной работы, влияет на мотивацию, сосредоточенность, бодрость. Возможно малое улучшение настроения (ингибирование ОЗД по механизму и локализации отличается от классических ПАВ). Может использоваться достаточно длительно: солидный период полувыведения позволяет однократный прием утром без нарушений сна ночью и модафинил прощает такой режим много дней и даже недель. Толерантность в средне-малых дозировках почти не растет, синдром отмены отсутствует или минимален по амплитуде.

Некоторые принимают модафинил на постоянной основе, т.е. годами ежедневно в дозировках 100-200 мг/сут. Учитывая, что львиная доля эффектов мода имеет психостимулирующую природу, это плохое решение. Все-таки принудительное включение мотивации – палка о двух концах. 

Наиболее эффективным евгероиком считается Армодафинил (R-энантиомер модафинила). Имеет высокий период полувыведения (15 против 5 часов у S-энантиомера), сильнее влияет на ингибирование обратного захвата дофамина и обладает более широким спектром фарм. активности.

Изучение евгероиков продолжается и новые Fluorafinil и Bisfluoromodafinil станут еще более сильной заменой Модафинила. Впрочем, для своих целей Модафинил хорош и в настоящем виде.

Внимание! Покупать модафинил и его аналоги необходимо в таблетках в виде фарм препарата, поскольку не редки случаи продажи кофеина и других беспонтовых веществ под видом модафинила, их продают в виде БАД в капсулах. В основном, это предупреждение актуально для стран, где модафинил легален.

Также во многом из-за действия на гистамин модафинил иногда вызывает такие побочные эффекты, как усиление аллергических реакций, в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона, головную боль (из-за расширения сосудов головного мозга) и нарушения сна.

В целом, эта группа очень похожа по показаниям на предыдущую, но действует более специфично и многие вещества в ней экспериментальные. По-другому можно назвать ее "избирательно бодрящие препараты".

Эти препараты прямо влияют на системы сна и бодрствования, менее интенсивно (в сравнении) затрагивая баланс нейромедиаторов и потому мало интересны в качестве рекреационных веществ. Но полезны в качестве мягких ноотропных средств, поскольку позволяют сохранить работоспособность при утомлении и сонливости, а также в иных ситуациях, когда необходимо не спать, а использование мощных стимуляторов недопустимо.

Действовать на бодрость можно через орексиновые и гистаминовые рецепторы. К сожалению, препараты, активирующие орексиновые рецепторы, еще только разрабатываются и про них мало что известно. Остается гистамин, который популярен как участник воспалительных, аллергических реакций, но его роль в организме, в т.ч. в ЦНС, намного шире и запутаннее.

[К слову, через эти механизмы работают многие снотворные средства, такие как новый Суворексант – непептидный антагонист орексиновых рецепторов, по эффектам схожий с золпидемом, или всевозможные антагонисты H1-рецепторов вроде Донормила или Димедрола. Помним, что из последних снотворные херовые и не могут применяться курсом.]

Какова же ситуация с повышением гистамина? Идеальный вариант здесь – антагонисты/обратные агонисты H3 рецепторов. Существует ингибирующий H3 рецептор, блокируя который можно добиться повышения высвобождения гистамина и, как следствие, ряд других полезных вещей:

•    повышение активности NMDA-рецепторов без риска нейротоксичности (есть даже данные об замедлении нейродегенеративных заболеваний) – ноотропный подтекст, по-моему, весьма вероятен. Причина в том, что гистаминовые рецепторы могут объединятся с глутаматными и дофаминовыми, образуя гетерорецепторы и таким образом влияя на их активность.

•    повышение релиза NE (NMDAR-зависимого) – способствует бодрому состоянию

•    локальное увеличение высвобождения дофамина, а конкретнее в префронтальной коре больших полушарий мозга. Дофамин в префронтальной коре отвечает за мотивацию, сознательный контроль эмоций, принятие решений и частично за кратковременную память, внимание. При этом нет повышения дофамина в областях, ответственных за эйфорические эффекты, зависимость.

Есть предположения по положительной взаимосвязи гистамина с другими нейромедиаторами (Ach, 5-HT…), в т.ч. глубокие и малоизученные. Конкретное вещество, которым будут влиять на H3-рецептор, также наложит свой отпечаток на профиль активности, которая и без того широка.

[Пояснение: если блокировать H1 рецептор, мы получим уменьшение гистаминовых влияний и сонливость, а H3 является регуляторным, призванным контролировать количество нейромедиатора через отрицательную обратную связь, а значит, в результате действия его антагонистов влияние гистамина поднимается]

Преимущество влияния на H3-рецептор – он в основном представлен в ЦНС и гораздо меньше на периферии (в отличие от других гистаминовых рецепторов), что делает действие препаратов более избирательным и уменьшает риск побочек.

Вывод: блокаторы H3-рецепторов теоретически могут превратить сонливость в бодрость, повысить бдительность и придать энергичности. Но на рынке РФ почти нет H3-антагонистов: только бетагистин, который используют против головокружения, тут он помогает, но его эффективность как антиснотворного ноотропа под сомнением: препарат слабый и действует только 2-4 часа. Зато отличная доступность.

Остается только искать или ждать поступления таких препаратов, как Ципроксифан, Клобенпропит. Еще обратные агонисты H3: Pitolisant и несколько других. Это стоящие вещества, т.к. у данных высокопотентных антагонистов H3 эффект будет не просто бодрящим, но и по настоящему стимулирующим за счет более сильного влияния на норадреналин, дофамин. Возможно, в этом направлении будут получены высокоэффективные и малотоксичные психостимуляторы нового поколения.

Также некоторые растения рода Holarrhena(Голаррена) содержат высокоселективный H3-антагонист Conessine. Отзывы о нем немногочисленные, но положительные.

Другой возможный вариант повышения гистамина – ингибирование гистамин-метилтрансферазы(замедление метаболизма гистамина). Необходимо, чтобы у препарата не было одновременного анти-влияния на H1 гистаминовые рецепторы, иначе будет преобладать снотворный эффект. Выбор тут небольшой: алкалоиды Гармалы, которые также являются ИМАО, препарат Такрин - ингибирует и ацетилхолинэстеразу, и гистамин-метилтрансферазу или малодоступные вещества с интересными номерами типа SKF-9-1488. В целом, эти препараты менее эффективны, чем H3-блокаторы и потому менее перспективны и рекомендовать на данный момент я бы их не стал.

Им часто приписывают ноотропные свойства. Это циннаризин, нимодипин (БКК селективные к сосудам ГМ), ницерголин (производное эрголина), винпоцетин и некоторые другие.

Расширяя артериолы мозга, улучшают его кровоснабжение при наличии спазма. Применение без показаний, как правило, не оправдано и проявление побочных эффектов более вероятно, чем "ноотропных". Препараты далеко не самые безобидные: могут вызвать сильную головную боль, винпоцетин умеренно подавляет иммунную систему (в основном, лимфоциты), а циннаризин так вообще имеет антипсихотические свойства, т.е. это скорее "анти-ноотроп".

При этом пирацетам+винпоцетин – достаточно популярная комбинация, которая действительно работает неплохо, главное помнить о поддержке иммунитета.

Нимодипин имеет интересное свойство повышать уровни дофамина при алкогольной абстиненции, т.е. облегчать симптомы похмелья. Правда, доказано это только для мышей.

Это одна из самых не подходящих для когнитивного буста группа препаратов.

Одни из первых препаратов, которые были разработаны для улучшения памяти. Самый известный представитель этой группы – пирацетам.

Два основных эффекта рацетамов:

- Улучшение долговременной памяти. Сами рацетамы не активируют никакие рецепторы, но являются положительными аллостерическим модуляторами AMPA-рецепторов, которые контролируют работу важных для памяти NMDAR. Положительная модуляция заключается в удлинении времени активации AMPA рецепторов при получении естественных стимулов, что облегчает активацию NMDA-рецепторов и связанных с ней механизмов долговременной потенциации. В результате заставить мозг надолго что-то запомнить становится проще.

- Улучшение ацетилхолиновой передачи в ЦНС, считаю этот эффект второстепенным.

- Еще есть предполагаемые и дополнительные свойства, которые можно особо не учитывать: улучшает нейрометаболизм – за счет увеличения интенсивности обменных процессов и стабилизации кровоснабжения головного мозга, противовоспалительная активность за счет подавления выделения IL-1β, связь с разными другими нейромедиаторами, IDDQD и прочее.

В основном, используется при легких-средних нарушениях когнитивных функций, после травм, при психоорганическом синдроме, после злоупотребления алкоголем или ПАВ. Применение у людей с нарушениями, как правило, дает гораздо более выраженный эффект по сравнению с таковым у здоровых.

[В настоящее время все меньше применяется в медицине, заменяясь более новыми ЛС. Потерял популярность в реанимационных отделениях и среди многих психиатров, т.к. сейчас рулит ДМ с оглядкой на мнение FDA, а также для многих состояний появились более эффективные варианты терапии.]

Вещество имеет отличный профиль безопасности и мало побочных эффектов: абсолютно безопасен для печени, мало увеличивает нагрузку на почки, одно из самых частых ПЭ - нарушения сна, поэтому суточную дозировку делят так, чтобы большая часть принималась в первую половину дня. Также рацетамы могут раздражать слизистую желудочно-кишечного тракта и при необходимости параллельно принимается омепразол или другой ИПП, чаще достаточно просто делать прием после еды.

Обычно принимают курсом 4-8 недель по 1-2 г/сут, дозировка спокойно увеличивается в несколько раз.
Новые рацетамы с отличной от прародителя формулой считаются более эффективными по отношению к AMPA-рецепторам и часто имеют совершенно иные свойства: например, анирацетам, в отличие от пирацетама, метаболизируется в печени, а колурацетам действует через холинергическую систему, в отличие от большинства "глутаматных" рацетамов.

Также им приписывается дополнительная фармакодинамика:

- анирацетаму присваивают противотревожные свойства - точнее не ему, а его основному потенциально активному метаболиту Анизол-ГАМК.

- фонтурацетам называют психостимулятором, объясняя это наличием у него схожего с фенилэтиламиновыми стимуляторами участка боковой цепи. Шутка, обычно поклонники фенотропила его "пручесть" ничем не объясняют, а приводят как аргумент лишь личный опыт. Фенотропил, кстати, уже снят с производства на "доработку", но ярые фанаты имеют килограммовые запасы и могут покупать вещество в тематических интернет-магазинах. 

- оксирацетам повышает активность холин-ацетилтрансферазы, что вроде как повышает полезность ноотропа в процессах мышления, связанных с ACh.

- прамирацетам повышает обмен холина в гиппокампе, чем якобы улучшает память не только через глутаматергическую, но и через ацетилхолиновую систему.

- фазорацетам кроме влияния на обмен холина, еще как-то связан с ГАМК-Б рецепторами, что должно добавлять противотревожный компонент в действие.

Внимание! К дополнительным свойствам рацетамов стоит отнестись скептически и рассчитывать только на основные эффекты. Новейшие рацетамы лучше пирацетама, но часто имеют плохое соотношение цена/качество.

[Разделение рацематов и ампакинов не очень удачное, поскольку "рацетамы" – классификация по химическому строению и среди рацетамов есть ампакины, а собственно "ампакины" объединены между собой по механизму действия]

Это новейшие группы ноотропов (Ampalex, CX-546, CX-1739, CX-1763, LY-404187, LY-451646, Mibampator, IDRA-21 и т.д.), которые являются продолжением линейки рацетамов с иным химическим строением, которым обещана еще большая эффективность в улучшении долговременной памяти.

Некоторые из них существенно повышают уровни нейротрофических факторов, из-за чего рассматриваются в вспомогательной терапии депрессивных и других психических расстройств.

На данный момент эти вещества мало исследованы, отчего безопасность и эффективность у многих под вопросом. При определенных условиях могут проявлять нейротоксичность и просудорожную активность, то есть гораздо опаснее обычных рацетамов. Эти побочки доказывают значимое влияние PAMs AMPA на NMDA-рецепторы, что в теории вкупе с опытом применения подтверждает их эффективность.

Несмотря на вышеобозначенные потенциальные риски, часто употребляются поклонниками ноотропов на свой страх и риск даже без наличия показаний. Впрочем, чтобы обезопасить работу с данными веществами обычно достаточно следить за дозировкой и не комбинировать ни с какими другими ПАВ.

Рацетамы, ампакины и другие (+)AMPAr-модуляторы составляют костяк "истинных ноотропов" и биомолекулярные эффекты этой группы одни из наиболее обоснованных. В СНГ новые ампакины популярны лишь у малого количества энтузиастов и только пирацетам до сих пор является одним из самых доступных и известных ноотропов среди населения, пусть и проигрывая многим конкурентам.

Наиболее частое применение – замедление деменции у пожилых людей. Данные средства имеют противопоказания и имеют очень ограниченные варианты для использования и потому не рекомендованы здоровым.

Две основные группы: ингибиторы ацетилхолинэстеразы и NMDA-антагонисты.

Объединяющим для двух групп является то, что официально их принимают при выраженных когнитивных нарушениях, в т.ч. нейродегенеративных заболеваниях, а офф-лейбл считаются ноотропами, применяются в схемах восстановительной терапии для злоупотреблявших ПАВ, чаще стимуляторами.

Из ингибиторов АХЭ рассмотрению подлежит, в основном, Галантамин, в меньшей степени Донепезил и Физостигмин. Рассмотренный в разделе антиснотворных Такрин (когнекс), хоть и применим, все же устарел из-за таких недостатков, как гепатотоксичность, малое время действия, частые диспепсические и прочие побочки.

Эти препараты повышают количества ацетилхолина в организме и в том числе в головном мозге, предотвращая повреждение его участков. Важность Ацх очевидна для ЦНС в процессах мышления, обучения, памяти, а также в сборе и переработке поступающей информации и внимании, речи. Так же бесспорно повышение (точнее: восстановление до околонормального) уровня этого медиатора повышает когнитивные функции при некоторых патологических состояниях, вроде болезни Альцгеймера. Однако, неочевидна польза повышения ацетилхолина здоровым людям: как минимум, ацетилхолин во многом антагонистичен дофамину и применение иАХЭ может вызвать функциональный дисбаланс этих нейромедиаторов.

Галантамин применяется здоровыми людьми, как препарат для осознанных/ярких сновидений    и реже как ноотроп.
Улучшается запоминание снов, но качество сна при этом падает. Обычная дозировка составляет 4-8 мг. Не рекомендуется принимать более 8-12 мг, поскольку галантамин, как и прочие иАХЭ, часто вызывает холинергические побочки: тошнота, боли в животе, диарея, потливость, затруднения дыхания, ухудшение самочувствия и так далее.

[Он отличается от других антидементных препаратов из группы ингибиторов АХЭ тем, что является положительным аллостерическим модулятором α7 никотиновых рецепторов, которые связаны с рабочей памятью, а также агонистом α4β2 рецепторов, играющих роль в механизмах внимания, а в целом через nACh-R галантамин может влиять на уровень катехоламинов в ЦНС.]

Субъективно: препарат повышает концентрацию, дает некое чувство напряжения в голове, при этом влияние на память не ощутимо, затрудняет засыпание и нарушает структуру сна, побочки на ЖКТ одни из наиболее неприятных. Несколько снижает потребность в курении.

Вывод: курс галантамина следует применять только по медицинским показаниям. Здоровым допускается эпизодическое применение, но при этом не стоит ожидать высокой ноотропной активности.

Группа NMDA-антагонистов пока представлена только мемантином.

Механизмы регуляции глутаматергической системы являются одними из самых сложных в ЦНС и еще более запутаны и неоднородны связи глутамата с другими нейромедиаторами. Суть в том, что глутамат и дофамин крепко связаны друг с другом в различных участках ЦНС и при определенных патологиях с помощью NMDA-антагонизма можно стабилизировать дофаминергическую систему, а также влиять на другие медиаторные системы, получая следующие эффекты:

- Нейропротективное действие – оно не ограничено предотвращением эксайтотоксичности, а также включает улучшение нейрометаболизма и предупреждает отсроченные, вторичные последствия повреждений нейронов.

- Нейротрофическая активность и улучшение памяти, преимущественно эпизодической. Однако, есть данные, что Мемантин, как и отдаленно схожие с ним Кетамин, Фенциклидин может нарушать долговременную память и другие когнитивные функции при длительном применении людьми без нейродегенерации (к слову о том, почему необходимо соблюдать дозировки и продолжительность курса).

- Блокада α7 никотиновых рецепторов на первых этапах ухудшит память, а затем, считается, она вызовет апрегуляцию рецепторов (у данного типа рецепторов up-down регуляция происходит быстрее, чем у многих других), увеличивая их чувствительность к лигандам. В целом, антагонизм к никотиновым рецепторам выражен слабо, и я считаю этот пункт малозначимым для общего эффекта.

Внимание! Если вы помните, что действие другого антидементного препарата – галантамина – связано с активацией никотиновых (и в общем ацетилхолиновых) рецепторов, вы поймете, что это может привести к их down-регуляции при долговременном применении здоровыми людьми.

- Повышение мотивации и "антидепрессивное" действие: за счет нормализации высвобождения DA, т.к. NMDA и DA рецепторы тесно связаны в стриатуме и префронтальной коре. Под вопросом роль дофаминомиметического действия через агонизм к D2.

- В результате ускоряется восстановление дофаминовых рецепторов и снижается хроническая толерантность к психоактивному веществу.

- Уменьшается и сама потребность (прежде всего, количественно) в ПАВ в период абстиненции по причине уменьшения гиперактивности глутаматергических проекций в полосатом теле. Возможно, орексиновая система играет здесь роль из-за связи с NMDAR.

Мемантин – один из самых эффективных и безопасных, имеющий немного побочных эффектов противодементный препарат. Позволяет полностью или частично восстановить когнитивные способности после злоупотребления запрещенными веществами. 

Применяется по 20 мг/сут курсом от 2 до 8 недель, оптимально 1 месяц. Рекомендуется повышать дозировку постепенно. Лесенкой или, например, первую неделю 10 мг/сут, а остальные 20 мг/сут, поскольку на начальных этапах умственные способности могут еще сильнее ухудшиться, требуется время для адаптации к блокаде NMDA и никотиновых рецепторов.

[Примечание для торчков: Мемантин по молекулярным механизмам антагонизма к NMDAR отличается от прочих диссоциативов и потому не представляет интереса как их заменитель. Рекреационное использование больших доз (80-120+ мг) упоминается на тематических сайтах, но за счет меньшего сродства к рецепторам и иного места связывания, эффект будет более топорным, тусклым и неприлично долгим за счет особенностей фармакокинетики. А ведь и сам кетамин, MXE и прочее – вещества на любителя.]

Пептиды действительно работают. Сегодня существует множество пептидов с различными биологическими мишенями. Например, пептиды весьма популярны у спортсменов (мягко поднимают уровень тех или иных гормонов). Не менее важны и пептиды влияющие на ЦНС, в том числе часто упоминаемые Селанк, Семакс. Действуют через повышение уровней нейротрофинов, таких как BDNF и NGF, положительно влияют на нейропластичность, что важно для образования новых синаптических связей и состояния нейромедиаторных систем.

Сомнения вызывают "пептидные препараты" в виде капсул, таблеток – я им не доверяю  . Их производители каким-то образом рассчитали, что пептид разрушится в ЖКТ не полностью, а стабильно на N%, видимо их пептид умеет договариваться с пищеварительными ферментами. Наиболее надежно применение в виде инъекций. Семакс/Селанк применяется как интраназально, так и подкожно. Всасывание и начало действия на биологические мишени очень быстрое даже при интраназальном применении.

Семакс и селанк являются гептаптидами, разработанными еще в СССР, оба работают через повышение нейротрофических факторов и влияние на обмен эндогенных пептидов. В своем основном действии считается, что семакс проявляет себя сильнее селанка.

Но между ними есть несколько важных различий:

Семакс – синтетический аналог АКТГ из группы тропных гормонов гипофиза, который играет важную роль в работе коры надпочечников, регулирует суточные ритмы и выполняет некоторые другие функции в ЦНС, но по своему эффекту семакс во многом противоположен АКТГ: он, в отличие от АКТГ, не ведет к увеличенной продукции кортизола, а также не подавляет дофаминергическую систему, а, напротив, немного усиливает ее. К тому же этот пептид предположительно связывается с рецепторами меланоцитстимулирующего гормона и за счет этого, в теории, возможно влияние на пищевое и половое поведение    (есть неподтвержденные данные о снижении либидо), а также общий метаболизм.

Селанк – аналог тафтсина, иммуномодулирующего пептида и стимулятора TNF, который важен для регуляции апоптоза и опухолегенеза. Селанк, как и семакс, отличается от своего эндогенного подобия, выполняя ноотропные функции, но при этом частично сохраняет иммуностимулирующие. Обладает более высокой биодоступностью – более 90% (против около 75% у семакса).

Анализ статистики применения пептидов подтверждает, что Семакс более эффективен как ноотроп и нейропротектор, а Селанку присуще анксиолитическое действие, сходное с легкими бензодиазепинами. Предполагают связь с ГАМК-системой, однако еще открыт вопрос насколько на это можно рассчитывать. В целом, оба препарата могут эффективно, ускорять восстановление после ОНМК, ЧМТ, дополнять терапию депрессии, тревожного расстройства (впрочем, при тревоге и психозах производитель не рекомендует применять Семакс), при других психических патологиях и поражениях головного мозга. Для восстановления после наркомарафонов подходят, но не как препараты 1 выбора. Допускается применение здоровыми.

Применяются небольшим курсом в среднем в 2-4 недели по 3 капли в каждую ноздрю 3 раза в день, эти цифры могут быть разные.

Особенностью группы является малое количество побочных эффектов и неустойчивость во внешней среде. Кроме реакций непереносимости, единственное противопоказание - это опухоли нервной системы и наследственная предрасположенность к ним, поскольку нейротрофические факторы будут усугублять их рост. Людям без этой онкологии и без иммунодефицита бояться нечего.

Пептиды имеют небольшой срок годности и могут разрушаться не только в окружающей среде, но и попадая в организм и не доходя до своих мишеней, с чем связаны проблемы с их разработкой. Сейчас в разработке (на 2-3 фазе клинических исследований), например, находится Rapastinel – пептидный селективный агонист-антагонист NMDA-рецепторов, имеющий перспективы в лечении депрессии, также имеющий нейропротективные свойства и положительное влияние на память.

[На Западе эти пептиды оценили и недавно разработали Ноу-Хау на их основе – это ацилированные и амидированные ацетил -Семакс и –Селанк (N-Acetyl Semax Amidate). По утверждениям производителя, раскрытие действия у них происходит быстрее и сам ноотропный эффект более выражен. Как на самом деле – не знаю  , но сам факт заинтересованности в применении и улучшении этих пептидов не может не радовать.]

Разрабатываются и другие пептидные препараты с влиянием на другие структуры ЦНС и еще более интересными свойствами, потому эта группа является одной из наиболее перспективных. Уверен, скоро пептиды прочно войдут во многие сферы медицины и станут одними из наиболее избирательных и действенных препаратов.