[Статья] Ноотропы: реальность и перспективы. Часть 2 (дополнение) ¶
By: Мышка_Наружка on 2021-02-17 17 ч.
НООТРОПЫ: РЕАЛЬНОСТЬ И ПЕРСПЕКТИВЫ ЧАСТЬ 2 (ДОПОЛНЕНИЕ)
В заключительной части цикла о ноотропах рассмотрим недавно открывшиеся фармакологические перспективы, поговорим об эффективности наиболее популярных добавок, причисляемых к ноотропам, а также начнем рассмотрение дофаминергической системы через оценку агонистов дофаминовых рецепторов. Это пригодится в будущем, т.к. планируется работа по изучению зависимостей и ответов на реквесты, часть уже накидали, поэтому на будущее задавайте вопросы по зависимости, можно также по фармакологии, и вообще о том, какие темы хотелось бы видеть.
Новости современной фармакологии
Легальные стимуляторы. Не так давно (в августе 2019) FDA одобрило при лечении нарколепсии описанный в первой моей статье Pitolisant, препарат в настоящее время (на 2020-2021) расходится в Европе под названием Wakix. Препарат был крайне редким (орфан), теперь возможно будет доступнее, хотя до возможности купить дешевые дженерики еще долго ждать. Это первое более-менее широкое одобрение вещества из группы антиснотворных, которые в статье приводились как "стимуляторы будущего", при чем само вещество весьма селективное и эффективное.
Надеемся скоро подобные препараты будут распространяться и разрабатываться. В психиатрии подобные вещества могут занять место мягких стимуляторов (почти или на уровне модафинила, при этом безопаснее) с минимумом противопоказаний. Как ноотроп - тоже перспективный препарат, т.к. дает хорошую сбалансированную "когнитивную" стимуляцию. Бодрость получается более "естественной". Другие стимуляторы имеют разную силу влияния на DA/NE/5HT и грубо повышают релиз нейромедиаторов, резко и хлестко, а через гистаминовую регуляцию можно получать качественно (по DA-NA-5HT ratio и прочим параметрам) новую стимуляцию, при этом сила ее будет ограничена более жестко, чем у классических стимуляторов - по крайней мере, у питолизанта стимулирующий эффект куда слабее и безопаснее амфетаминов - тут нет такой четкой дозозависимости и быстрого роста толера. Так же большинство H3-рецепторов расположены в ЦНС, что минимизирует периферические побочки, которых полно у других стимов.
Только вот в РФ любые стимуляторы не любят и лечат нарколепсию в лучшем случае
Теперь к печальной новости – в марте 2019 Рапастинель провалил III фазу клинических испытаний. Поиск антидепрессантов с NMDA-опосредованным эффектом продолжается. Напомню, что Рапастинель был перспективным препаратом в лечении депрессии и его фармакология была построена на основе "нейротрофической теории" депрессии (в отличие от большинства АД, которые берут истоки из устаревших и неполных - "моноаминовых" - представлений).
[Разница между препаратом и другими АД не только и не столько в эффективности, сколько в профиле побочных эффектов]
Рапастинель – частичный агонист глицинового сайта NMDA-рецепторов, который прямо влияет на нейропластичность, уровень нейротрофинов в ЦНС и, кроме потенциального тимоаналептического эффекта, показывает ощутимое про-когнитивное действие, т.е. способен повышать способность к обучению, запоминанию (через облегчение долговременной потенциации в гиппокампе). Конечно, прежде всего при патологии. При этом эффекты на когнитивку достаточно быстро наступают – в течение 1 недели и относительно стабильны – сохраняются минимум несколько недель после отмены.
Бензидамин
Эта часть связана с ответом на реквест.(не рекомендую принимать, информация в ознакомительных целях)
Бензидамин – известный среди школьников периферийных стран препарат, юзаемый дабы забыть о скучных уроках и подключить мультики в нейроинтерфейс.
Где найти: совсем недавно зарегистрированы спреи Тонзинорм и Фаринорм для уменьшения воспалительных процессов полости рта и глотки, а также давно свободно продается в виде порошков для интравагинального введения Тантум Роза и есть в куда меньшем количестве в спреях Тантум Верде. В Бразилии доступен в виде драже Benflogin 50 mg для полости рта, при этом там это формально рецептурный препарат.
Фармакология: является "истинным" галлюциногеном группы делириантов с преимущественно антихолинергическим механизмом действия.
[Деление галлюциногенов на истинные и неистинные(псевдо), на самом деле, весьма противоречиво и вообще посредственно описывает эффекты различных веществ этой группы, поэтому к нему лучше отнестись скептически.
Суть ее в том, что истинные галлюциногены вызывают реалистичные галлюцинации, возникающие вместо других объектов, часто с определенными физическими свойствами, в высоких дозировках могут сопровождаться нарушением критики (человек верит тому, что происходит), определять патологическое поведение и практически проживаться, как сновидение. Основу составляют истинные обычно зрительные галлюцинации и парадейлии.
Псевдогаллюциногены прежде всего вызывают искаженное восприятие реальных объектов, всякие линии, нити, фракталы, иллюзия движения, неосязаемая энергия от объектов. Основа – иллюзии, легкие зрительные и слуховые галлюцинации, но НЕ псевдогаллюцинации (этот психиатрический термин тут не подходит)]
Вообще препарат является нестероидным противовоспалительным средством (НПВС) с отличным от большинства подобных препаратов механизмом действия: вместо того, чтобы как ровный пацан блокировать ЦОГ1/2, он понижает концентрацию медиаторов воспаления и стабилизирует лизосомальные мембраны каким-то другим пока неясным способом, также вероятно некоторое центральное анальгезирующее действие.
Особенностью бензидамина является его частичное структурное сходство с синтетическими каннабиноидами группы индазола, в частности, с AB-FUBINACA. В том числе с этим могут быть связаны некоторые отличия от других холинолитиков вроде тарена, атропина и тропикамида - переносится бензидамин немного легче, хотя из антихолинергиков самым интересным остается циклодол. Вообще явных каннабиноидных эффектов у бензидамина не замечено.
Эффекты:
◯ повышенное настроение ИЛИ дисфория (редко эйфория)
◯ реалистичные делириозные переживания (движущиеся предметы, люди-тени, насекомые, мелкие гуманоиды/черти) с зрительными и слуховыми галлюцинациями в дозах от 1-1,5 г
◯ частичное или почти полное отключение кратковременной памяти
◯ иллюзии, нечеткое зрение, искажение восприятия времени и формы, нарушение координации и ориентации в пространстве, дизрегуляция работы мочевого пузыря
◯ приписывается стимулирующий эффект, но он не выражен, утверждать я бы стал только об отсутствии седативного (у холинолитиков бывает своеобразный неприятный седатив)
◯ возможна повышенная раздражительность, тревожность, мидриаз, тахикардия, сухость во рту и т.п.
◯ ощущение разбитости после окончания эффекта и чувство вины всю оставшуюся жизнь (стоп, последнее не связано с бензидамином)
Дозировки: от 250 мг до 1,5 г (от едва заметных изменений до малоконтролируемого трипа). На вкус достаточно противен.
Время действия: в пределах 8-12 ч (в зависимости от дозировки), максимальный эффект при пероральном приеме через 2-2,5 ч.
Как применять: каждый пакетик содержит 10 г смеси из бензидамина, натрия хлорида и
Из них примерно 9 г соли, 1 г бензидамина и немного всего остального. Как вы, надеюсь, уже догадались, жрать столько соли совсем не полезно. В ящик не сыграешь, но вот гиперсмолярную гипергидратацию заработать легко. Это приведет к нарушению ВЭБ, КЩС, внутриклеточному обезвоживанию с "диабетической" жаждой, артериальной гипертензией, неврологическими нарушениями. Учитывая, что это наложится на холинолитический делирий, организм такого вам долго не забудет.
Отбивка происходит полярным растворителем, который плохо растворяет натрий хлорид, т.е. не водой. Вполне годным вариантов является спирт (этанол-абсолют/медицинский или изопропанол), нужно 100-200 мл на 1 пакетик: высыпать порошок в спирт, хорошо перемешать пару минут, слить спирт в посуду, выкинуть осадок, спирт выпарить и останется бензидамин с небольшим количеством соли и отдушек. Кушоть подано.
Безопасность: даже если избавится от соли, останутся бензалкония хлорид и динатрия эдетат, обладающие местным раздражающим действием, да и сам бензидамин отнюдь не сладкая вата. Для снижения вреда принимать перорально, после еды, т.к. при интраназальном приеме, предполагаю, будет местное раздражение и отек слизистой.
Много побочных эффектов на нервную (дизрегуляция процессов восстановления и возбуждения, нарушение структуры сна, изменение реактивности артериол и венул головного мозга, при частом приеме стойкие нарушения памяти, могут быть и другие проявления органического поражения мозга), сердечно-сосудистую, пищеварительную системы, ПЭ частично описаны выше.
Еще раз повторю: никому не советую принимать бензидамин и холинолитики вообще, очень хочется – попробовали один раз и забыли навсегда.
Предшественники и источники нейромедиаторов
К популярным представителям группы относятся 5-HTP, L-dopa, L-dops, GABA (гамк), глицин и источники холина. GABA, глицин - даже не предшественники, а собственно нейромедиаторы.
Источники холина уже разобраны и помещены в отдельный раздел. L-dops, L-dopa – не простые вещества и заслуживают отдельного рассмотрения, пока что остановимся на ГАМК и глицине.
Группа глицина, или агонисты Gly-сайта NMDA-R
Прежде чем сказать, что это самое популярное плацебо на территории стран СНГ, давайте разберемся. Глицин – распространенная в природе заменимая аминокислота, которая на прилавках каждой аптеки позиционируется как мягкое ноотропное и успокоительное средство.
Биологическая роль. Глицин необходим для синтеза различных белков, для мышц и кожи, синтеза нуклеиновых кислот, гормонов и т.д. В ЦНС нужен прежде всего для оказания тормозящего влияния на нейропередачу в спинном и некоторых отделах головного мозга (ствол, гиппокамп, базальные ганглии, миндалевидное тело, кора). Оттуда растут ноги у успокоительного действия. Так же выполняет роль возбуждающего нейромедиатора, являясь ко-агонистом NMDA глутаматных рецепторов - это про гипотетическое влияние на память и нейропластичность.
Суточная потребность в глицине составляет примерно 3 г. Это количество может спокойно синтезироваться внутри организма без экзогенного поступления, потому глицин и "заменимая" АК. Получить его из продуктов тоже никакого труда не составляет:
- небольшой кусок говядины даст более 1 г глицина;
- 100 г гречки – около 800 мг;
- 30 г кунжута – около 1 г глицина;
- даже в 100 г хлеба – более 200 мг аминокислоты.
Поэтому глицин нет смысла применять в качестве добавки, увеличивающей ценность рациона.
Остается другой вариант – использовать глицин в повышенных относительно физиологических дозировках для того, чтобы он оказывал количественно новое действие.
Фармакологическое применение.
Итак, фармакопейные формы глицина включают таблетки в дозировках от 100 до 300 мг и рекомендуемой кратностью приема 3 раза в день. То есть максимум 900 мг/сут. Даже если увеличить это количество в несколько раз, мы не получим значимого физиологического эффекта, потому как:
1) Это же количество легко набирается с помощью пищи и люди не замечают удивительных ноотропных свойств куска свинины (некоторые религиозные конфессии что-то там замечают, но это не про всю эту ноотропию);
2) Глицин используется в различных биохимических процессах, отчего его не заставишь селективно действовать на NMDA-рецепторы в ЦНС при небольшом превышении обычной концентрации;
3) Нет возможности для активного транспорта через ГЭБ (для подобных веществ чаще всего нет переносчиков, это чтобы оградить ЦНС от резких перепадов в концентрации БАВ). При этом пассивная диффузия малоэффективна в силу химических свойств.
Так как же сделать глицин потенциально способным оказать эффект?
- Нужна огромная дозировка. Не менее 200 мг/кг и до 500+ мг/кг. В таком случае пассивная диффузия все же позволяет пройти через ГЭБ достаточному количеству молекул.
Применение глицина:
1. В комплексной терапии апато-абулической симптоматики при шизофрении. Используются наивысшие дозировки до 50-60 г/сут. Сумасшедшие дозировки (обращаю внимание, что это терапия на грани безумия), но они реально оказывают эффект. Противопоказано при почечной и печеночной недостаточности.
2. Для улучшения сна здоровыми людьми. Достаточно до 10-20 г/сут за 30-60 мин до сна. Не оказывает выраженного седативного эффекта, но можно почувствовать, что сон стал более качественным, пробуждение более легким. Эффективность средненькая.
3. Для мягкого успокоительного эффекта днем. Рекомендованные дозировки от 15 до 30 г/сут. Дает "бодрое спокойствие", помогает сосредоточиться и способствует уменьшению тревожности и раздражительности. Эффект в чем-то схож с l-теанином.
Как видите, о конкретно ноотропных эффектах я ничего не говорю, даже на сверхвысоких дозировках. Указанные мной эффекты проявляются более-менее стабильно, проявление ноотропных свойств (в виде небольшого повышения мотивации, рабочей памяти) возможно, но маловероятно.
Другие вещества, работающие через сходные механизмы:
- Таурин – агонист глициновых рецепторов, в отличие от глицина легко проходит ГЭБ. Обладает цитопротективным действием, улучшает регенерацию и работу мышечной ткани, является модернизированной версией глицина: уменьшает тревожность, нормализует сон (все еще хуже, чем мелатонин), повышает ресурс организма при стрессовых ситуациях, с большей вероятностью повлияет на нейропластичность и мотивацию. Какое-то количество таурина образуется эндогенно, лучше этот процесс идет при достатке B6, B9, цистеина, метионина.
[Активирует SIRT-1 - о сиртуинах упоминалось ранее - что может профилактировать б. Альцгеймера и теоретически препарат способен уменьшать патологическом повышенные уровни ИЛ-1 и СРБ – цитокинов, ухудшающих работу дофаминергической и норадренергической систем.]
Стандартные дозировки 1-3 г/сут. Неплохо сочетается с небольшим количеством кофеина.
К слову, таурин часто добавляют в энергетики, правда в абсолютно недостаточных количествах.
- Саркозин является агонистом глициновых рецепторов и ингибирует GlyT1 (ингибирование транспортера глицина увеличивает концентрацию этой аминокислоты в СЩ). Применяется при шизофрении (вспомогательная терапия!) и значимо улучшает течение многих психических заболеваний. Имеет выраженное противотревожное и антидепрессивное действие, особенно хорошо помогает при ангедонии, апатических формах депрессии.
Стандартные дозировки 1-3 г/сут. Сочетается с различными антидепрессантами и антипсихотиками.
Из перспективных веществ можно выделить ALX-5407 и Org-24461, они имеют тот же механизм действия, но куда более высокопотентны.
- Сунифирам (и его брат унифирам) – один из новейших ноотропов, действующий через NMDA-механизмы – конкретно через глициновый сайт NMDAR. Имеет структурные сходства с пирацетамом и BZP, но никаких наркогенных свойств не проявляет.
Теоретически способен проявлять реальные ноотропные свойства, улучшая память, особенно краткосрочную, облегчать удержание произвольного внимания, концентрацию, в некоторой мере может влиять на мотивацию, уменьшать тревогу.
Стандартные дозировки 5-20 мг.
Вещество недостаточно исследовано, в т.ч. его безопасность. Четко заметно, что положительные эффекты от ноотропа проявляются не у всех респондентов, однако, по ощущениям несколько чаще, чем от плацебо. Без четкой цели и конкретных проблем применять не рационально.
ГАМК (GABA)
Очень популярная седативная добавка, от которой вроде бы не стоит ждать значимых эффектов, но опять же требуется более детальный разбор.
ГАМК – основной тормозной нейромедиатор, важен для контроля тревоги, нормального протекания фаз сна, секреции гормонов и прочих менее интересных физиологических процессов.
Для поддержания здорового уровня ГАМК необходимы B6 и Zn (цинк).
В чем основная проблема добавки – опять же плохо проходит через ГЭБ, и тут есть несколько особенностей:
- Молекулы ГАМК на периферии могут использовать активный транспорт для преодоления ГЭБ - переносчики GAT2 и BGT-1. Другой вопрос, что по-видимому содержание этих транспортеров у каких-нибудь мышей выше, чем у человека и они не играют большой роли – это просто аргумент в пользу того, что хотя бы в минимальных или следовых количествах, да через ГЭБ эта GABA проникает (т.е. в этом случае при исследовании на животной модели экстраполяция данных на человеков совсем некорректна);
- Далее возникает вопрос – как эту ГАМК загнать через ГЭБ, да побольше? Тем, кто хочет принимать конские дозы, как это делают с глицином, придется сказать – а вот хуй. Не советую так делать, т.к. ГАМК достаточно биологически активна как в ЦНС, так и на периферии и передозировкой можно навредить, т.к. ГАМК-рецепторы расположены и в дыхательной, и в пищеварительной, и в половой системе.
- Но есть другой путь: усилить прохождение ГАМК через ГЭБ. В этом нам помогут доноры NO (оксида азота). Это л-аргинин и его более усвояемая форма – цитруллин. Они позволяют почувствовать некоторое повышение ГАМК, точнее связанные с этим психические изменения.
Дозировки:
GABA – 0,5-4 г/сут
+
Л-аргинин – 2-4 г/сут.
Эффект получается все равно довольно слабым и у этой комбинации есть более интересные замены. Несколько улучшает восстановление после нагрузок. При некоторых стрессовых продолжительных ситуациях, слабовыраженной тревожности, раздражительности, неспокойном сне и чувстве разбитости после сна данный способ можно испробовать.
Агонисты дофамина
Данные вещества структурно редко схожи с дофамином, но комплементарны к его рецепторам. D-агонисты – это весьма интересная и перспективная группа веществ. Тема немного затронута в разделе микродозинга LSD (т.к. это относительно слабый D-агонист). По ходу разбора также объясним, почему активация DA-рецепторов данными препаратами != непрямому дофаминомиметическому эффекту классических стимуляторов вроде амфетамина и почему эти различия кардинальны.
ВНИМАНИЕ! В отличие от многих описываемых веществ, агонисты дофаминовых рецепторов – это серьезное фармакологическое средство, которое допустимо использовать в ограниченном числе случаев, обязательно под контролем анализов (кровь на пролактин) и желательно под контролем врача.
Важное отличие амфетамина от агонистов допамина в структуре фармакодинамики. Амфетамин, как непрямой дофаминомиметик дает предсказуемое КОЛИЧЕСТВЕННОЕ дозозависимое кальций-независимое повышение дофамина в СЩ, преимущественно в мезолимбическом пути, при этом DA-агонисты имеют КАЧЕСТВЕННО другое действие за счет иной аффинности к разным рецепторам, могут больше проявлять эффекты во многих других отделах мозга, при этом количественный уровень активации DA-системы – особенно в мезолимбике – может быть близок к среднему. Не забываем и про действие амфетаминов на NET и у некоторых на SERT, что колоссально меняет эффект. По сему упороться агонистами DA-R очень сложно (но всё-таки можно, об этом ниже).
[Преимущественное действие амфетаминов на подкорку объясняется повышенной экспрессией DAT и пониженным количеством регуляторных D2s-ауторецепторов в данном отделе]
Мини-классификация агонистов дофаминовых рецепторов:
1) афинные к D1/5 – больше влияние на рабочую память, консолидацию и воспроизведение, имеют небольшой нейротрофический эффект.
2) афинные к D2/3/4 – больше влияние на поведение, либидо, мотивацию, настроение, хотя нередко в качестве ПЭ проявляется "парадоксальная" сонливость, да и в целом побочек хватает.
3) Промежуточное звено – препараты, которые достаточно афинны к обоим типам рецептора (но соотношение разное, как правило). С каждым препратом и группой в целом не все так однозначно и требуется детальный разбор для каждого препарата.
[Запомним, что при приеме психостимуляторов вроде амфа, активируются во основном D2-like-R, особенно сам D2, особенно в мезолимбике, с этим связаны все приятные эффекты, а активация D1 в прилежащем ядре связана с развитием химических/нехимических зависимостей]
Есть вещества, где D-R агонизм является не всегда важным и не основным эффектом: мемантин, кетамин, сальвинорин А, LSD, многие фенилэтиламины, их агонизм не так важен в сравнении с активацией TAAR1 и ингибированием VMAT2, далее ангельская пыль, флибансерин, арипипразол, с которым особая история с проявлением агонизма-антагонизма в разных отделах.
Сначала рассмотрим препараты, которые нам не подходят и объясним почему.
АПОМОРФИН
- Беспорядочно активирует рецепторы всех типов, особенно сильно D2-like-R (особо D4). Плюс некоторая серотонинергическая активность, в результате вызывает сильную тошноту и рвоту, без каких-либо приятных бонусов.
Используется по сей день, чтобы вызвать условный рефлекс отвращения на алкоголь или другие вещества. Методика работает, но рекомендована при наличии собственной мотивации, тогда вполне реально уйти в трезвую жизнь. Без мотивации – условный рефлекс постепенно будет ослабевать и алкоголь перестанет быть противным, придется повторять процедуру много раз, а пациент-то в этом не всегда заинтересован.
- Адамантаны (Амантадин, Римантадин, Мемантин). Серьезные психотропные препараты с многопрофильной фармакологической активностью:
1) NMDA-антагонизм. В больших дозировках может быть тупняк и дезориентация, но само свойство – отчасти нейропротекторное (но оно будет работать, в основном, при ОЗГМ или б. Альцгеймера). Также NMDA-антагонизм часто связан с повышением чувствительности или прямым воздействием на центры вознаграждения.
2) Активация дофаминовой передачи (релиз DA), которая чувствуется на высоких дозировках и чаще всего превращается в панику, галлюцинации и бредовые идеи преследования. Само свойство-то вроде неплохое, но сложно применимо.
3) Активация сигма1-R. Имеет не до конца изученные последствия, но есть связь с увеличением нейрогенеза и небольшим бонусом к релизу дофамина. Плюс исследуется усиление клеточного иммунитета, связанное напрямую с этими рецепторами.
4) Антихолинергический эффект (особенно на α7N-R). Эффект средненький по силе и ничего хорошего не сулит, в высоких дозировках будет немного прибавлять к общей дезориентации. В малых будет несколько ухудшать внимание, концентрацию.
Вещества достаточно схожие по эффектам, но при выборе мемантин, уже разобранный в 1 части статьи, оказывается куда предпочтительнее. И всё-таки по совокупности эффектов – данные производные адамантана нам без серьезных показаний не нужны.
- Агонист D2-like-R, особенно сильно бьет по D3. Подобное воздействие может реально менять поведение, облегчает вывод в поведение "запретных" стимулов и может проявиться в сексуальной расторможенности или в провокации аддиктивного поведения. Торчкам в соло вообще не рекомендуется. Правда, эффекты нестабильны и при приеме такой таблетки можно ничего, кроме плохого самочувствия не испытать.
Используется как адъювантный препарат в терапии депрессии и, в целом, работает неплохо, особенно при резистивных формах депрессивных расстройств и иногда при БАР (может вызвать маниакальную фазу). Как правило, прамипексол в больших дозировках (всегда постепенное наращивание!) миксуется с СИОЗС в средней терапевтической дозе. Эффективность выше среднего, в том числе может скорректировать СИОЗС-индуцированное падение либидо, но разные неприятные побочки весьма вероятны.
[Со сходными психиатрическими целями уже применяются Ропинирол, Бромокриптин, Перголид и многие другие применимы теоретически]
Для когнитивного буста – не катит, слишком большая нагрузка на психику.
- Сильный агонист семейства D2-like-R (D2,D3,D4), особенно D2. Вполне себе классический DA-агонист, если только бы не одно но. Относится это чудо к производным эрготамина (алкалоид спорыньи), что чаще всего значит дополнительную фармакодинамику в серотониновой, адренергической и глутаматной системах. Имеется риск психозов. Активирует и злополучный 5-HT2AR (мишень классических психоделиков), но так как бромокриптин не является суперагонистом, то от этой активации кроме побочек ничего не будет. И ортостатическая гипотензия от блокады адренергических рецепторов – встречается не так уж редко. Не для рекреации, пусть на высоких дозировках возможен "интоксикационный трип", но это очень плохая затея.
Тем не менее, есть данные о возможном улучшении скорости переключения внимания, мотивации и иногда настроения. Во многом с бромокриптином схож Ропинирол – последний имеет чуть лучшую переносимость и более выраженный когнитивный компонент, однако у него те же проблемы.
В общем, побочек много, а доказательств пользы мало. Отвергаем.
ПЕРГОЛИД
- Перголид. По структуре производное эрголина с намного более мягким профилем действия. Почти равное мощное действие на группы D2 и D1-R, с небольшим преобладанием агонизма к D2-like-R. Так же активирует множество серотониновых рецепторов, в этом мало хорошего и побочки бывают, однако степень агонизма к D-R сильно превышает агонизм к 5HT-R, отчего переносится более-менее нормально.
Это особый препарат, поскольку имеет наибольшее действие на D1-R среди всех других препаратов. Пока еще нет доступных высокоселективных D1R-агонистов (экопипам в аптеке не найдешь, он еще долго будет проходить клин. испытания), есть лишь D1R-агонисты с преобладанием D1-агонизма над D2, но перголид все равно остается наиболее потентным лигандом и изучается как бустер когнитивных возможностей (особенно рабочей памяти) при некоторых болезнях.
D1R кроме n. accumbens, широко представлены в полосатом теле и PFC. При этом с D1-R и этими отделами связан нехороший побочный эффект. D1-агонисты могут усилить группу нейронов, формирующих какую-либо зависимость и спровоцировать повторное аддиктивное поведение даже если оно уже полгода-год как утихло. При этом будут лучше проходить и другие паттерны активности, улучшая рабочую и долговременную память, переключаемость внимания, мотивацию и т.д. с малой-средней, но ощутимой (особенно при психиатрическом заболевании) эффективностью. То есть самочувствие зависимого в целом улучшится, но вырастут и риски повтора приема ПАВ.
[Такой эффект при наркомании возможен у многих DA-агонистов, но у перголида и прамипексола он наиболее выражен, вплоть до полуавтоматизированных компульсивных поступков. Терапия DA-агонистами не рекомендуется к назначению для зависимых от ПАВ людей]
В общем, препарат с уникальными свойствами и из эрголинов один из хорошо переносимых. Можно начинать с дозировки 0.25 мг и постоянно оценивать эффект, при отсутствии побочных реакций можно увеличивать на 0.25 мг в неделю, но не более 1 мг/сут. Принимать в первые разы лучше не более чем 2-3 недели, затем сдать кровь на пролактин и оценить реакцию на отмену препарата. Она не должна быть сильной. Курс более 4-6 недель без прямых показаний проводить не стоит в принципе.
- Каберголин. По праву лучший DA-агонист из эрголиновых производных. Значительно отличается от ранее приведенных веществ. Один из лучших по переносимости, хотя все-таки немного задевает 5HT и α-адренергические рецепторы, бонусом выраженный когнитивный компонент в действии.
Оказывает мощный агонизм к D2-семейству (особо D2) и слабый агонизм к D1-R.
Действительно в ряде случаев (чаще у далеких от ПАВ респондентов) повышает настроение, усиливает либидо, дает немного мотивации и энергичности. Его используют как вспомогательное средство при некоторых курсах анаболических стероидов и влияние на энергичность подмечено многими, но при применении смотрим побочные эффекты и противопоказания – у подобных препаратов их не мало.
Дозировки. Начинать с 0.25 мг в неделю (у препарата длительный период полувыведения). Повышать не более чем на 0.25 мг в неделю, максимум до 1 мг/нед. Чаще дозировка бьется на 2 раза в неделю для более ровной концентрации – например, по 0.25 мг каждый понедельник и четверг. Правила те же, что и для прошлого препарата – курс дольше 4-6 недель не делать.
ВНИМАНИЕ! Почти все препараты группы D-R-агонистов активируют 5HT2B, что при длительном приеме без перерывов и при высоких дозировках повышает риск клапанных пороков сердца. Каберголин в малых-средних дозировках, к слову, одно из самых безопасных в этом плане веществ. Остальные DAагонисты также более-менее безопасны, кроме бромокриптина, который, в целом, вызывает побочные эффекты очень часто.
Отдельно отметим препараты L-DOPA и L-DOPS
1) L-DOPA – прямой предшественник дофамина. Используется при болезни Паркинсона.
2) L-DOPS - прямой предшественник норадреналина. Используется при некоторых видах гипотензии.
Если вы немного увлекались ноотропами/фармакологией, то уже знаете, что введенный в кровь готовый дофамин будет практически полностью работать на периферии (положительный инотропный эффект на сердце, сужение сосудов), поскольку транспорт через ГЭБ для DA сильно ограничен. С этими препаратами ситуация похожая.
Что L-DOPA, что L-DOPS – в изолированном виде на ЦНС не действуют, а работают только в составе комбинированных препаратов. Дело в том, что всякие л-допы, только попадая в кровь, подвергаются массированному метаболизму периферическими декарбоксилазами ароматических l-аминокислот (далее AAAD), в результате исходники еще на периферии превращаются в труднотранспортируемые DA и NE. Соответственно, ингибиторы AAAD крайне существенно повышают эффективность этих веществ из-за роста концентрации в крови и, следовательно, в ЦНС. Ингибиторы AAAD – это бенсеразид, карбидопа и некоторые другие.
[Есть такое растение "мукуна жгучая", которое содержит немало L-DOPA и посему традиционно используется травниками, биохакерами для повышения энергичности, мотивации, т.е. "буста дофамина" в ЦНС, но как понятно из верхнего абзаца – до ЦНС без ингибиторов декарбоксилаз ничего не дойдет, да и вообще сама идея – хороший способ пройтись по тонкому льду]
Теперь подробнее о том, почему я не советую L-DOPA без прямых показаний:
– ощутимый "дофаминовый" эффект не будет замечен
– препарат при более-менее регулярном приеме проявит неуклонно растущую толерантность,
Для здорового человека эта толерантность означает дисрегуляцию собственного синтеза DA в ЦНС, но это пол-беды – L-DOPA может вызывать гибель дофаминергических нейронов (!) за счет того, что при реакции декарбоксилирования побочными продуктами являются свободные радикалы.
– препарат абсолютно неселективный и действует на все дофаминергические зоны, в большей степени на зоны двигательной активности (это нам надо при б. Паркинсона и совсем не надо в офф-лейбл ситуациях), что может вызвать двигательные расстройства,
– вообще-то AAAD влияют не только на метаболизм L-DOPA, но и всяко разных других аминокислот, прекурсоров медиаторов, из-за чего состав рациона будет влиять на функции ЦНС немного непредсказуемо и могут вылезти разные побочные эффекты, вообще подобные масштабные изменения в биохимии организма без показаний, как правило, ничего хорошего не сулят.
L-DOPS будет куда безопаснее для ЦНС, но сохраняются все те же минусы применения ингибиторов AAAD, а так же увеличенные риски осложнений при гипертонической болезни и др. сердечно-сосудистых патологиях из-за прямого влияния на симпатоадреналовую систему.
Nil admirari
Последний раз отредактировано: Мышка_Наружка на 2021-11-11 15 ч., всего отредактировано 6 раз
