Дофамин: система и регуляция. Часть 1 цикла о вреде наркотиков (пилотный выпуск): нейротоксичность амфетамина ¶
By: Мышка_Наружка on 2024-02-28 17 ч.
Дофаминергическая система, структура и функции. Дофамин как гормон и как нейромедиатор. Часть 1 цикла о вреде наркотиков (пилотный выпуск): нейротоксичность амфетамина
Сокращения
ГБ – гипертоническая болезнь
ПАВ – психоактивные вещества
СЛР – сердечно-легочная реанимация
ЦНС – центральная нервная система
АД – артериальное давление
ГМ – головной мозг
СЩ – синаптическая щель (место, куда высвобождаются нейромедиаторы для активации рецепторов)
N.acc (nucleus accumbens) – прилежащее ядро, часть стриатума (полосатого тела), один из ключевых отделов системы вознаграждения
VTA – вентральная область покрышки, также важный компонент системы вознаграждения
PFC – префронтальная кора
OFC – орбитофронтальная кора, важная часть префронтальной коры
NET, DAT – транспортеры норадреналина и дофамина, возвращают эти нейромедиаторы из СЩ в пресинаптический нейрон
DA – дофамин
NE – норадреналин
COMT (КОМТ) – катехол-О-метилтрансфераза, метаболизирует дофамин, норадреналин, адреналин и катехолэстрогены в определенных областях ЦНС (КОМТ превращает эти медиаторы в неактивные метаболиты)
АКТГ – адренокортикотропный гормон, повышает секрецию кортизола
ГКС – глюкокортикоиды
VMAT2 – везикулярный транспортер моноаминов, упаковывающий норадреналин, дофамин, серотонин и гистамин из цитоплазмы нейрона в везикулы
VGLUT2 – везикулярный транспортер глутамата, упаковывающий глутамат из цитоплазмы в везикулы
BDNF, GDNF – нейротрофический фактор мозга и глиальный нейротрофический фактор, оба повышают нейропластичность и синаптогенез
TH – тирозин-гидроксилаза, необходима для синтеза прекурсора дофамина L-DOPA из l- тирозина
VGF – фактор роста нервов
DBH – дофамин-бета-гидроксилаза, способствует синтезу норадреналина из дофамина
БД-сайт – бензодиазепиновый сайт ГАМК-А рецептора (суть в том, что эндогенная ГАМК действует на рецептор иначе, чем бензодиазепиновые транквилизаторы)
СДВГ – синдром дефицита внимания и гиперактивности
Предисловие
Все мы привыкли воспринимать дофамин как некий нейромедиатор эйфории, высокой мотивации и неиссякаемой энергии. В общем, полностью ассоциировать с эффектами от запрещенных стимуляторов, однако, всё гораздо сложнее. В этой статье мы постараемся рассмотреть этот нейромедиатор с разных сторон.
Немного про норадреналин
Про необходимость для правильной стимуляции кроме повышения уровней дофамина также повышать и норадреналин уже говорилось в 1 части статьи: львиная доля бодрости и энергии зависит от норадреналинового компонента, а также норадреналин важен для реализации повышенной мотивации в низком–среднем диапазоне дозировок стимуляторов, так как высокие дозировки (для пировалеронов часто даже средние) – собьют напрочь все механизмы регуляции и заставят мозг скакать с предмета на предмет или запускать стереотипичное поведение, человек под стимуляторами нередко вообще не вспоминает о первоначальных намерениях и принимает рискованные или неадекватные решения, эти свойства часто придают наркотическому опьянению оттенок маниоформности.
Вторым важнейшим компонентом, который подтверждает наш тезис, является относительно малая экспрессия DAT в префронтальной коре, в результате чего роль транспортера дофамина в значительной степени берет на себя NET (также большую роль в обмене дофамина в этой области начинает играть КОМТ), и его блокада в данной области или повышение норадреналина в результате интенсификации релиза – достоверно коррелирует с величиной когнитивного буста от психостимуляторов.
[Чистый DAT ингибитор прежде всего будет влиять на мезолимбический путь, проявляя эйфорические и аддиктивные свойства, сильно меньше влияя на когнитивные функции, поскольку в мезокортикальном пути (префронтальной коре) функцию обратного захвата дофамина в значительной степени берет на себя NET – именно поэтому одновременное действие на оба транспортера (метилфенидат, кокаин) или релиз обоих нейромедиаторов (меткатинон, амфетамины) имеет ключевое значение]
Локализация дофаминергической системы, регуляция ее работы
В дофаминергической системе мозга различают семь отдельных подсистем (первые три являются основными): нигростриатная, мезокортикальная, мезолимбическая, тубероинфундибулярная, инцертогипоталамическая, диенцефалоспинальная и ретинальная.
Из этого списка проистекает количество процессов, в которых необходимо участие дофамина:
1) Дофамин важен для контроля произвольных движений и надсистемного контроля движений, т.е. для работы экстрапирамидной системы, в которую включают черную субстанцию, базальные ядра, которые представлены в основном дорсальным стриатумом (хвостатое ядро + скорлупа/путамен), также включают субталамическое ядро, бледный шар и другие отделы.
Связность черной субстанции со стриатумом (полосатым телом) и субталамическим ядром, в котором важны в первую очередь нигростриарный (дофамин) и кортико-стриарный (глутамат) пути, обеспечивает нам воспроизведение выученных моторных навыков, позволяет составить намерение двигаться и планировать движения, а также дает эмоциональную окраску движению, которая выражается, например, в получении удовольствия от любой двигательной активности в момент опьянения стимуляторами (меф, а-ПВП, амф), желание идти куда бы то ни было, как крайняя степень проявления эмоциональной отдачи от движений.
“Ну, чего сидим, пацаны, давайте пошкурим
2) Обеспечение когнитивных схем и сложных эмоциональных реакций в процессе высшей нервной деятельности. Все, что касается внимания, памяти, мотивации и прочая, прочая. Обсудим по ходу.
3) Регуляция уровня секреции пролактина. На антипсихотиках часто пролактин летит в небеса, а при частом приеме стимуляторов хронически снижен. При чем долгосрочные последствия именно снижения пролактина малопонятны, т.к. малоисследованы. Эту тему еще затронем в одной из следующих статей.
4) Регуляция прочих нейроэндокринных процессов. Это и влияние на секрецию некоторых гормонов гипоталамуса и аденогипофиза, сюда можно включить повышение уровня АКТГ, снижение тиролиберина и пролактина.
Идем дальше. Дофамин также подавляет секрецию меланин-концентрирующего гормона (MCH), а в результате снижения активации его рецептора (MCHR1) ожидаем антидепрессивный, противотревожный и анорексический эффект. Тут мы идем от обратного, так как именно такие эффекты дают антагонисты этого рецептора – GW-803430 и SNAP-94847, вот у них эффект конкретный, но исследования особо далеко не продвинулись.
5) D1, D2, D4-рецепторы располагаются в сетчатке глаза, слой амакриновых клеток, дофамин здесь необходим для местной (паракринной) регуляции работы ее клеток. Регулирует работу фоторецепторов, контролирует уровень мелатонина (снижает утром-днем), способствует корректному ночному и дневному зрению и взаимодействует с кучей клеток из соседних слоев. В двух словах дофамин придает зрению контрастности.
6) Инцертогипоталамический путь (zona incerta-to-hypothalamus) можно выделить отдельно, поскольку отвечает за довольно интересные вещи: интегрирование автономных и нейроэндокринных реакций на специфические стимулы, например, таким образом обеспечивается многоуровневые процессы, такие как родительское поведение или сексуальный интерес, которые имеют вполне себе количественные и изменяемые биологические показатели.
Обнаружено, что у человека в преоптической медиальной коре при ощущении запаха другого человека (противоположного пола) происходит разной степени повышение уровней дофамина, чем выше – тем привлекательнее оценивается запах. То есть берем человека, повышаем DA в нужной области во время того, как он чувствует наш запах и… ву-аля, человек оценивает наш запах как очень привлекательный. В общем, следим за ситуацией.
7) Дальше всякие скучные слова вроде сенсомоторной интеграции и механизмов контроля боли на уровне спинного мозга. Опустим и перейдем к главному.
Основные пути дофамина
▣ Важнейшая часть DA-системы располагается в нигростриарном пути (80% дофамина ЦНС), важна за счет большого количества дофаминовых нейронов в черной субстанции, главной отправной точке и крупнейшему центру дофамина. Несмотря на заточенность под двигательные функции, часть нейронов имеют исходную точку в VTA, а сама черная субстанция дает проекции не только в двигательные отделы (хвостатое ядро), но и в центры вознаграждения – прилежащее ядро (N.acc). Нигростриарный путь участвует в механизмах ассоциативного обучения и вспомогательно в оценке стимулов вознаграждения.
▣ Следующий основной путь – мезокортикальный, идущий от VTA к разным отделам коры и другим мишеням, образуя систему контроля кортико–таламических, кортико–стриарных и кортико–кортикальных связей.
В частности, PFC отвечает за когнитивные компоненты, это рабочая память, внимание, просоциальные модели поведения и самоосознание как внутренних, так и внешних, социально–обусловленных переживаний, играет роль в формировании эмоций. Орбитофронтальная кора (OFC) связана со стриатумом, в частности с центрами вознаграждения и обеспечивает принятие решений, опираясь на наличие предпочтений и оценку значимости стимулов удовольствия.
Сводит в целостный образ удовольствие с когнитивными схемами (определенные шаблоны восприятия, интерпретации и поведения), эмоциями и мотивацией такой отдел как бледный шар.
Главным корковым центром сопоставления награды с необходимыми силами/ресурсами является поясная извилина. Она ответит на вопрос, сэкономить ради чего–то более дорогого или потратить прямо сейчас ваши даллары на то, что принесет удовольствие сразу.
В целом, система мезортикального пути довольно уязвима перед подкорковыми структурами и отлично действует, когда психика и биохимия ЦНС позволяют держать стабильность, то есть сохранять критику и способность ставить цели, проявлять волю. При нарушении протекания процессов в мезокортике в состояние характеризуется апатией, ангедонией и затрудненной реакцией на стимулы вознаграждения, нередко это будет проявляться преобладанием гедонистических мотивов и снижением мотивации работать над долгосрочными планами.
▣ Мезолимбический путь, которого мы еще коснемся, берет начало в VTA, где есть дофамин-, ГАМК- и глутаматергические нейроны (более 60% это дофаминергические нейроны), которые в том числе необходимы для создания обширных связей с лобной корой и лимбической системой, прежде всего с миндалиной, поясной извилиной, обонятельным бугорком и гиппокампом, и, конечно, n.accumbens (NAcc).
Особенностью дофаминовых нейронов данной локализации является их способность к релизу глутамата (помимо релиза собственно дофамина). В целом, VTA – главный командный пункт и логистический центр мезолимбического пути и системы вознаграждения в целом. Процессы в VTA контролируют не только уровень возбуждения дофаминергической системы, но и конкретно соматодендритный релиз дофамина (в N. acc.).
Послесловие
Далее в статье мы постараемся учесть клиническое значение, локализацию и обширность связей дофаминовых рецепторов c другими нейромедиаторными системами и происходящие при их активации внутриклеточные процессы.
Перед переходом к основной части нужно заметить, что локализация DA рецепторов во многом совпадает с местонахождением DA нейронов, НО НЕ ОГРАНИЧИВАЕТСЯ ИМ, как пример не ограничивается экспрессией только на DA–клетках, обильно экспрессируясь на ГАМК и глутаматных нейронах.
[Мы знаем точную локализацию DA–нейронов благодаря усилиям Анники Дальстрём и Кжела Фуксе, в сети можно найти их классификацию из 11 групп дофаминовых нейронов: A8–A16, Aaq– и T–группы, функцию которых проще рассматривать через сеть дофаминергических путей]
✶ МИНУТКА МЕДИЦИНЫ ✶
Немного о вазопрессорах в терапии неотложных состояний, или для чего врачам дофамин (отдай, сука!).
◉ Дофамин является вполне себе типичной молекулой ряда катехоламинов, однако, как лекарственный препарат проявляет довольно интересные свойства, на низких дозировках 0,5-2 мкг/кг в 1 мин (при низкодозовом в/в инфузионном введении) действуя на D1, D2 дофаминовые и B1–адренорецепторы, расширяет коронарные, почечные, брыжеечные и мозговые артерии. Кровоток в почках можно поднять до плюс 40%, заставив их работать хоть как-то (т.н. “почечная доза допамина”, которая правда сейчас уходит в прошлое ввиду малой реальной эффективности методики). Влияние на АД на минимальной дозе незначительное, оно даже может понизится за счет активного выведения натрия и жидкости.
Более высокие концентрации (2-5 мкг/кг/мин) будут активировать уже преимущественно B1 рецепторы, повышая сердечный выброс, силу и частоту сокращений сердца, а также второстепенно на альфа–1–рецепторы, в результате чего получаем кардиотоническое и вазопрессорное действие, повышается риск аритмий (вследствие повышения проводимости) и значимо растет АД, особенно систолическое.
В этом основное преимущество допамина – универсальность при применении в разных ситуациях, просто используются различные дозы. На сто бед один ответ.
Максимальные дозировки (5-10 мкг/кг/мин) инфузионного допамина очень сильно активируют обширную сеть альфа1– и альфа2–рецепторов периферии, что резко повышает ОПСС и дает мощный вазоконстрикторный эффект, т.е. происходит высокое или чрезвычайно высокое повышение АД за счет как систолического, так и диастолического компонента.
Но часто противошоковое действие недостаточно даже на терапевтическом максимуме.
[Можно ли использовать допамин для совместной закачки в вену с наркотиком для более быстрого попадания последнего в мозг? Ачо, расширяет мозговые артерии же. НЕТ, нет и еще раз нет. Допамин не смешивается вот так в шприце с мефедроном, он применяется капельно, чаще со средней скоростью, а применение внутривенно струйно считается крайне опасным из–за быстрого роста концентрации (опасно уже выше 10 мкг/кг в мин, а ввод шприцом обычно дело 5–10 секунд, вот и считайте) и активации всей плеяды адренорецепторов, при совмещении со стимулирующими ПАВ вполне возможно развитие ишемии, инфаркта миокарда, тяжелой аритмии или периферической ишемии, требующей ампутацию чего-то не очень-то и лишнего.]
Минусом допамина является перекрещивание эффектов от активации разных мишеней (когда универсальность вредит селективности, избирательности) и не всегда достаточное противошоковое действие, т.е. поддержание оптимального АД и давления перфузии тканей. При совмещении с ингаляционным наркозом (галотан и т.п.) риск тяжелых тахиаритмий, так что это противопоказание, при чем для большинства симпатомиметиков, т.к. наркоз резко повышает чувствительность к таким препаратам. Ингибиторы КОМТ и МАО, особенно неселективные и необратимые, продлят и усилят действие допамина.
Теперь кратко по остальным:
◉ Норадреналин – один из самых мощных сосудосуживающих средств (мощнее только аналоги вазопрессина вроде терлипрессина и ангиотензина 2, что лютый и ужасный зверь-препарат, применяемый в нанограммах), которое чаще применяют при неэффективности допамина в повышении АД. Сузит вам артерии, вены и, возможно, кое-что еще. Основные показания – очень низкое АД и сосудистое сопротивление (ОПСС), при этом сердечный выброс близкий к норме.
Сейчас все чаще используют норэпинефрин в первой линии, поскольку эффективнее в сравнении с аналогами. Но возможные осложнения серьезные – анурия, ишемия тканей, коллапс, да и заработать их легко, так что применяется только обученным персоналом при наличии разных видов шока (септического, нейрогенного, травматического). Также применяется в кардиохирургии и иногда анестезиологии, так как относительно небольшой риск аритмий. Один из лучших препаратов в вопросе поддержания кровотока внутренних органов.
◉ Добутамин – повышает АД чисто за счет влияние на силу, частоту сердечных сокращений, при этом периферические сосуды может даже немного расширить. При относительно стабильном АД (80-90 ммртст сист) и низкой сердечной активности подойдет, но обычно как минимум добавляют допамин. Может предотвращать ишемию конечностей от норадреналина. Действовать начинает быстрее всех (2 мин до оптимального эффекта), эффективность ограниченная.
◉ Адреналин – отличается тем, что вводится и подкожно, и в/в струйно медленно в разбавленном виде (не более 1 мг!), и даже внутримышечно. Можно всё сразу. Однако, основное применение – анафилактический шок (вместе с ГКС), нередко применяется при остановке сердца, хотя там ясное дело на первом месте СЛР. Отличается мощным бета-2-агонизмом, который очень кстати расширит бронхи при аллергическом бронхоспазме, а также уменьшит выделение аллергического медиатора – гистамина, из побочных эффектов возможна легочная гипертензия, нередко провоцирует лактатацидоз, что при септическом шоке совсем не есть хорошо.
[В низких дозах в кардиохирургии считается “чистым инотропом”, т.е. действующим преимущественно на сердце, особенно на силу сокращений. Полный эффект развивается в течении 3-5 минут. Общее время действия – 10-15 минут (в/в), максимальные цифры АД обычно держаться минут 5-7. Через 10-15 минут на стадии нарастания бета-2-активации АД может даже чуть снизится (потом вернувшись к исходному), т.к. расширяются артериолы скелетных мышц. Поэтому-то вазопрессоры, которые с удовольствием кушоют наши ферменты МАО-А/Б и КОМТ, применяют прежде всего инфузионно (капельно), т.к. приходится поддерживать эффект, т.е. концентрацию препарата на одном уровне длительно и постоянно мониторить АД/ЧСС, ритм, КЩС, ВЭБ, дыхание и так далее, корректируя терапию до стабилизации.]
К слову, все боятся анафилактического шока, только вот это самый безопасный и поддающийся лечению вариант шока, исключая молниеносные и осложненные формы. Наибольшая смертность наблюдается при гиповолемическом и септическом шоке, промежуточное положение занимает кардиогенный, при чем до 70% погибает от нарушений дыхания, а не сердечно-сосудистых осложнений.
В заключение можно добавить, что сейчас выбор препаратов для лечения самых тяжелых случаев довольно широк, не в каждой больнице, конечно, но много где теперь есть не только
От чего зависит уровень DA в ЦНС?
Синтез DA в нейронах усиливают эстрогены, а также H2O2 (основные внутренние факторы). Из внешних амфетамины и фенилэтиламин и производные, теоретически также Мексидол.
Ингибируют DAT (чем увеличивают уровень дофамина в СЩ) 17–бета–эстрадиол и ионы цинка.
Повышают релиз DA (высвобождение) гистамин, субстанция Y, фенциклидин, норадреналин – при активации им альфа1–рецепторов в ЦНС, но преимущественно в норадренергических структурах.
А способствует или является условием для синтеза DA – пиридоксин (B6), витамин D3, тетрагидробиоптерин, железо 2+, л-тирозин.
Аденозин, лептин, БКК (блокаторы кальциевых каналов) – снижают релиз дофамина.
Конечно, есть куча других способов изменить уровень синтеза или концентрацию медиатора: если блокировать DBH – уровень дофамина повысится (правда, в основном, там, где действует фермент – т.е. в норадренергических структурах, а не везде и сразу), можно ингибировать HNMT или потенцировать HDC, чтобы повысить гистамин–зависимый релиз моноаминов в целом. Можно ингибировать МАО (А/Б) или КОМТ для более эффективного накопления DA, правда это имеет свои последствия и параллельные эффекты. Многие способы (та же л-ДОПА) разбирались в прошлых частях и статьях, поэтому примеров уже достаточно.
Связь дофаминергической системы с другими нейромедиаторными системами
Описать все взаимные влияния систем с их переплетениями я не берусь, конечно, поэтому разберем самые основные и значимые моменты взаимодействия.
◉ Глутамат
Обширно связан с системой дофамина, нередко взаимовлияние одного на другой. Например, чем выше экспрессия транспортера глутамата VGLUT2 в DA-нейроне, тем более устойчив этот нейрон к различным воздействиям, что изучается с целью терапии нейродегенеративных заболеваний. VGLUT2 – транспортер, перемещающий глутамат из цитоплазмы клетки в везикулы, транспортер 2 типа обычно встречается в дофаминовых нейронах.
Прямые глутаматергические проекции из коры БП при их активации вызывают релиз дофамина в среднем мозге и стриатуме, тогда как непрямые пути (переключение с ГАМК-интернейронами) действуют наоборот, снижение глутамат транмиссии по ним будет увеличивать концентрацию дофамина в среднем мозге и стриатуме. Последний из описанных механизмов практически идентичен тому, что происходит при шизофреническом психозе.
◉ Серотонин
Влияние зависит от рецептора, с которым происходит взаимодействие. К примеру, низкий уровень активации 5HT1A способствует повышению активности дофаминергической системы, а высокий ее подавляет (эти рецепторы нередко локализуются в VTA). На дофаминовых нейронах также в достаточном количестве экспрессируются активирующие DA–систему HT2A рецепторы и ингибирующие ее 5HT2C.
◉ Ацетилхолин
На мезолимбическом пути также заметно влияние холинергических рецепторов, которые преимущественно снижают релиз DA при активации, подавляют импульсации центров вознаграждения (это касается M2, M4 мускариновых и некоторых никотиновых рецепторов, при этом M1–холинорецептор повышает релиз DA при его активации). В целом, M1 и M4 рецепторы широко распространены в префронтальной коре и вентральном стриатуме, где участвуют в регуляции активности DA–Глутамат баланса данных нейронов и сетей.
◉ ГАМК
С ГАМК все сложнее. Прямолинейное (агонизм), сильное действие на ГАМК–систему в виде, к примеру, активации ГАМК–Б рецепторов или бензодиазепинового сайта эффект будет ближе к выраженной седации и подавлению релиза моноаминов (DA, NE в первую очередь), и в целом вообще к подавлению активности центров бодрствования, но есть нюанс, о котором ниже скажу. Особенно сильно и неконтролируемо (при передозировке) угнетается сознание при применении барбитуратов – фенобарбитал, барбитал и ряд более короткодействующих, которые еще более опасны.
Дело в том, что помимо более прямого влияния на уровень активности ГАМК–системы, барбитураты (при этом бензодиазепины действуют чуть более опосредовано и в десятки раз безопаснее) блокируют АМПА и каинатные глутаматные рецепторы, в результате при применении мы часто видим резкий провал в сон, длительность которого дозозависима (т.е. для длиннодействующих будет весьма приличной) и может быть более суток (уже опасно), а некоторый промежуток до засыпания выпадает из памяти, немного реже нарушения памяти и когнитивных функций после пробуждения.
В целом, для ГАМК–опосредованных изменений физиологии ЦНС используют чаще не высокоаффинные полные агонисты ГАМК рецепторов, а избирательно действующие на БД-сайт ГАМК-А рецептора, а так же ингибирующие ГАМК–трансферазу (вальпроаты), действующие на связанные с ГАМК структуры, вроде кальциевых (прегабалин, который подавляет релиз глутамата) и натриевых каналов (карбамазепин) и гораздо реже с прямым ГАМК–А (мусцимол) или ГАМК–Б агонизмом (баклофен). Поэтому мы часто ощущаем частично седатирующий эффект с растормаживанием и раскрепощением, так проявляется ингибирование коры БП и других структур вместе с дезингибирующим влиянием на систему вознаграждения (дезингибирование в данном случае это торможение тормозных ГАМК-интернейронов, которые снижают релиз дофамина) от разного рода барбитуры, которая, несколько подавив тревогу, еще не подавляет релиз DA и позволяет субъективному чувству удовольствия стать более чистым и выраженным, пример – опьянение от лирики или низких-средних доз баклофена. Дезингибирование и ингибирование происходят одновременно и общая реакция на препарат, по-видимому, довольно изменчива и индивидуальна, поэтому "прет" та же лирика не всех и не всех одинаково.
◉ Норадреналин
Также довольно сложна схема взаимодействия норадреналина и дофамина в ЦНС, т.к. разные рецепторы и разные участки ЦНС часто по–разному влияют на релиз DA. Кратко, активация альфа–1–адренорецепторов будет способствовать релизу (ко–релизу) дофамина. Основной источник норадреналина в ЦНС – синтез из дофамина с помощью бета–гидроксилазы в везикулах норадренергеческих нейронов, поэтому совместное нахождение в везикулах и совместный релиз – вполне обыденное фармакологическое происшествие.
При этом альфа–2–адренорецепторы должны бы снижать релиз DA, если бы работу мозга можно было описать дискретной логикой. Как всегда, всё сложнее. В целом, пресинаптические альфа-2-рецепторы при активации в голубом пятне (LC) и в VTA, таламусе, гипоталамусе и N. acc ослабляют релиз NE и DA.
Но есть важный момент – альфа–2А–рецепторы в PFC при их активации улучшают связность групп нейронов префронтальной коры между собой и улучшают работу сетей как дорсолатеральной (внимание, рабочая память, гибкость мышления и целеполагание), так и вентромедиальной PFC (самоконтроль, эмоциональная регуляция, оценка долгосрочной выгоды). Умеренное повышение дофамина в PFC также улучшает работу этого отдела коры, уменьшая “шум” импульсаций от других отделов и позволяет делать обдуманные решения.
Существуют альфа–2A–агонисты, применяемые вместо стимуляторов при СДВГ, прежде всего гуанфацин, выше описан его механизм действия. При этом примечательно, что родной эндогенный норадреналин имеет большую аффинность к альфа-2-рецепторам, чем к альфа1- и бета-адренорецепторам. Это значит, что слишком сильное нагнетание концентрации NA в ЦНС будет нарушать работу PFC, в целом ухудшая когнитивные функции, но отмечу, что происходит это нетипичным образом, совсем не как антихолинергики.
Дофаминовые рецепторы
Делятся на D1– (D1,5) и D2–(D2,3,4) подобные, принцип деления – влияние на цАМФ, первые стимулируют его синтез, а вторые ингибируют. Как правило, то что активирует D1 – так же активирует и D5, который, однако имеет другую локализацию и функции. С D2,3,4 так же разберемся отдельно.
Рецепторы локализуются как на периферии (почки, сосуды, поджелудочная), так и в нервной системе, особенно в ЦНС. Дофаминовые рецепторы являются метаботропными, а это значит, что их активация или блокада ведет за собой не только наблюдаемый эффект, но и часто некие отсроченные или хронические эффекты, создаваемые регуляторными белками.
D1-подобные рецепторы
◎ D1
D1–R – более важен для глубинных процессов, связанных с нейрогенезом, формированием зависимости (через c–fos) и функционированием дофаминовых нейронов.
Рецепторы D1 широко представлены в стриатуме, в том числе в прилежащем ядре, в меньшей степени в таламусе, амигдале, PFC и других отделах коры. D1 рецепторы, наряду с мю–опиодидными, расположены не только на DA–нейронах, но и на ГАМК–Б нервных клетках (в NAc большая часть нейронов ГАМК–ергические), что играет свою роль в функционировании reward system.
Умеренная активация D1 важна для процессов мотивации, формирования целей и настроения. При зависимости наблюдается гиперэкспрессия этих рецепторов на глутаматных нейронах в миндалине, гиппокампе и PFC. При гиперэкспрессии кортикальных D1 и активации D1R в NAcc, уменьшается экспрессия D2 в NAcc и VTA. Проявляется это ангедонией, апатией, зависимым поведением и смещением акцента с целеполагания и долгосрочных планов на гедонистические стимулы. Также чрезмерная активация D1-R ослабляет активность нейронов и сетей в PFC, ухудшая ее функции, которые описаны выше (см. подраздел о норадреналине).
К тому же через D1–R регулируется экспрессия генов BDNF, GDNF, TH, VGF и динорфина.
◎ D5
D5–R – менее изучен, локализуется и в подкорковых областях, и в коре, имея предсказуемо более широкий спектр эффектов, т.к. чувствительность к дофамину примерно на порядок выше, чем у D1. Хотя их количество в ЦНС меньше.
Кроме зависимости и нейрогенеза, рецептором регулируются процессы памяти и обучения – в частности, гетеродимер D1–D5 регулирует релиз ацетилхолина. В целом, рецептор крепко связан с холинергической и адренергической системами в ЦНС, что важно в процессах связанного с амигдалой формирования травмирующих воспоминаний и фобий. Также какая–то роль D5–R отводится в иммунной системе, в т.ч. в ЦНС, и в контроле работы почек – активация D5 “прячет” необходимые для работы почек ионные транспортеры канальцев, замедляя выведение натрия и воды.
[Имеется связь дефектов в D5–R с СДВГ, шизофренией и зависимостями]
D2–подобные – D2,3,4.
◎ D2
D2–R – важнейшие рецепторы данного класса. Главный игрок, наиболее широко представленный по сравнению с другими DR. Делятся на пост– (D2L) и пре– (D2S) синаптические с противоположными функциями, отчего конечный физиологический эффект может быть очень различным и зависит от конкретного агента.
Большинство нейронов NAcc являются ГАМК–ергическими и активация D2–R тормозит, понижает возбудимость этих тормозных нейронов (торможение торможения, или дезингибирование) и субъективно это воспринимается как положительное подкрепление.
Снижение возбудимости NAcc каким–либо веществом один из основных предикторов аддиктивности данного ПАВ.
D2S – регуляторный рецептор, активация которого ограничивает релиз дофамина. Но если блокировать этот рецептор, например, низкими дозировками антипсихотиков, которые не имеют лишней антигистаминной/адренолитической фармакодинамики – эффект будет стимулирующий.
Многие антипсихотики в первую очередь связываются именно с D2S, отчего дозировки инцизивных (“срезающих” психоз) препаратов при остром психозе должны быть всегда высокими, чтобы сразу же захватить и D2L. Особенно это выражено у антипсихотиков с высоким аффинитетом к D3, который тоже блокируется раньше D2L.
Структура D2–рецепторов неоднородна в различных областях мозга и, следовательно, препараты и свой дофамин по–разному действует на рецептор в мезолимбике и мезокортике, например. В том числе из–за различных уровней экспрессии DAT, COMT и D2s–ауторецепторов – в мезолимбике выше экспрессия DAT, в коре этого транспортера меньше и больше COMT и D2s–ауторецепторов.
Оттого подобрав структуру молекулы, можно полностью блокировать D2L в мезолимбике и частично активировать в мезокортике, чем и славны арипипразол и карипразин (хотя это еще не более, чем первое приближение) и схожие антипсихотики, которые смягчают или меньше усугубляют негативные симптомы шизофрении и профилактируют плюс–симптомы и манию.
[Небольшая ремарка: “арипипразол активирует DA рецепторы в коре и блокирует рецепторы в мезолимбике” это немного вводящее в заблуждение выражение. Вообще парциальный агонист часто ближе к понятию silent antagonist, т.е. активирует рецептор слабее эндогенного лиганда, дофамина, что в ряде случаев можно назвать частичной блокадой. Тем не менее если негативная симптоматика выражена сильно, то собственная активация DA рецепторов в коре БП сильно снижена, а значит даже парциальный агонист повысит уровень общей активности в данной области]
◎D3
D3–R – рецептор частично копирует локализацию и структуру D2–R, но есть важные отличия:
– Количество этих рецепторов намного меньше D2, хотя они и более чувствительны к дофамину;
– Количество рецепторов очень лабильно и меняется при различных воздействиях;
– Большинство рецепторов располагаются пресинаптически, т.е. являются регуляторами, ограничителями уровня дофамина;
– D3 преимущественно представлен в наиболее уязвимых областях, отвечающих за защитное поведение (амигдала), в главных центрах мотивации и вознаграждения и связанных с ними отделов эмоционального проведения и ретенции наиболее значимых стимулов (мезолимбический путь – VTA, NAcc, гиппокамп и прочие отделы лимбики), а так же эти рецепторы в большой концентрации есть в высшем корковом центре эмоций (вентромедиальная PFC) и в областях, влияющих на целеполагание и выбор, в частности выбор между “низшими” простыми гедонистическими и “высшими” сложными отсроченными вознаграждениями (для обработки последних в нашем распоряжении орбитофронтальная и поясная извилина).
– В целом, при любом мощном воздействии на D3 можно ожидать нарушение их работы со своими поведенческими следствиями, но, по–видимому, они быстро восстанавливаются или их эффект компенсируется другими структурами.
◎ D4
D4–R довольно малоизучены, известно, что они есть как в коре, так и в подкорке. При этом, стоит отметить, что эти рецепторы серьезно вовлечены в регуляцию высшей нервной деятельности и показывают влияние на рабочую память, свойства внимания, некоторые процессы мышления, особенно на поисковую активность (поиск новизны).
Вещества из группы агонистов D4–R активно разрабатываются и исследуются. Например, высокоселективное и высокопотентное вещество A–412997 вызвало повышение когнитивного потенциала, сравнимое с классическими психостимуляторами (амфетамин и метилфенидат в низких дозировках) по некоторым показателям.
Надо понимать, что субъективное восприятие мало изменится при действии селективных агонистов D4–R (не будет драйва, эйфории и т.п.), при этом в тестах и в повседневных, рабочих решениях разница будет более заметна. Что это значит для нас – у этих веществ резко уменьшен аддиктивный потенциал. Это еще один вариант развития “умных” когнитивных стимуляторов, или smart drugs.
Все еще требуется много исследований по эффективности и безопасности (предполагаю одним из противопоказаний психостимуляторную зависимость), но с большой вероятностью эти вещества будут намного безопаснее классических психостимуляторов не только в плане риска зависимости, но и в плане побочных эффектов.
Схема работы дофаминергической системы
Итак, важнейшие функции дофаминергической системы:
– память, прежде всего рабочая память (модулирование долговременной потенциации и консолидации памяти в определенных отделах ГМ).
Пример работы: транзиторная гипермнезия, то есть улучшение запоминания и воспроизведения воспоминаний при применении стимуляторов группы непрямых дофаминомиметиков (амфетамин, риталин) за счет облегчения долговременной потенциации и модуляции аффективного, то есть эмоционального, реагирования на стимулы;
(только на время действия вещества и в основном при ограниченном применении)
– адаптивность, переключение внимания и получение компетенций. Частично связано с прошлым пунктом и, конечно, с влиянием на нейропластичность и аффективно–опосредованное обучение;
Пример: интересный и эмоциональный окрашенный процесс обучения – вроде интерактивной лекции с игровой составляющей воспринимается как субъективно приятный и сопровождается гораздо меньшей утомляемостью, чем сухая читка лекции с бумаги, где нет достаточно заметных акцентов и запоминаются многие детали в итоге хуже.
– аффективное реагирование – то есть роль в формировании первичных и конечных эмоций, путь от некоего эмоционального субстрата и до представления конечной “сознательной” эмоциональной реакции, которая связана с конкретным контекстом.
Пример: затруднение в формировании, представлении и выражении эмоций при применении D2–антагонистов = антипсихотиков (например, вам вкололи галоперидола и вы выпали из реальности, переставая своевременно и полноценно реагировать на контекст ситуации, к слову, такое состояние далеко не всегда осознается) или же у больных при прогрессировании негативной симптоматики шизофрении;
– оценка мотивационного потенциала поведения с т.з. профитов от его результатов. Здесь наиболее важна орбитофронтальная кора и все нейромедиаторные системы, ее регулирующие, при чем дофаминовая составляющая одна из самых важных;
Пример: работаем сверхурочно – можем позволить себе новый большой тиливизер и есть желание его заиметь – далее мы оцениваем доп. нагрузку как полезное нам поведение;
– в конечном итоге – анализ и сопоставление вариантов поведения, формирующее конкретный выбор человека в различных ситуациях после сопряжения рациональной части с субъективным эмоциональным отношением и при наличии подтверждения мотивационного потенциала данного выбора.
[Субъективное отношение часто имеет предсказуемый просоциальный вектор, то есть направлено на достижения, так или иначе связанные с социальными потребностями, само собой у здоровых и когнитивно сохранных личностей и при удовлетворении базовых потребностей]
Итог: получаем компетенции, работая на мотивации и закрепляя их в памяти, параллельно оценивая результаты прошлых работ и по совокупности информации формируя прогноз на ближайшее и (иногда такое случается) далекое будущее от проводимого поведения. С одной стороны, это влияет на самооценку, самоэффективность и ассертивность субъекта, с другой – перечисленные свойства в итоге модулируют дофаминовую передачу и дают доп. ресурс для выполнения трудной задачи даже при неоднократном негативном опыте.
Замкнутый круг, где повышение мотивации при успехе поведения будет давать новые и новые подкрепляющие стимулы, которые могут перекрестно повышать мотивацию к разнонаправленному поведению, а падение мотивации при дальнейшем неуспехе будет все больше тормозить вознаграждение, вплоть до эпизода реактивной депрессии, хотя прошлый позитивный опыт и биологически стойкая нервная система позволяют терпеть довольно много неудач перед серьезным падением мотивации.
[Вышеобозначенные пункты можно перенести на химическую зависимость, как пример патологической работы DA–системы (патологичность определяется социальными и формальными аспектами, с точки зрения нейробиологии система работает как и должна, выдавая на гиперстимул – гиперреакцию), так можно проследить условные компоненты зависимости, которые и определяют сложность терапии химических аддикций]
Вред наркотиков: часть 1, нейротоксичность амфетамина
АМФЕТАМИН
Амфетамин – один из самых популярных и наиболее изученных психостимуляторов с выраженными центральными и периферическими эффектами.
История успеха
Предпосылкой появления амфетамина стала идея создания синтетической версии эфедрина, получилось нечто с усиленным влиянием на релиз дофамина и намного более лучшей проходимостью через ГЭБ. Также амфетамин можно назвать МАО-защищенной усиленной версией фенилэтиламина с пролонгированным действием, если рассматривать эндогенные аналоги.
Синтезирован еще в конце 19 века, в тридцатых годах 20 века уже применялся в таблетках как средство для облегчения носового дыхания (бензедрин), с чем справлялся неплохо во многом благодаря тому, что левамфетамин мощный периферический симпатомиметик, но полюбили его не за это, а за длительный, относительно приятный и мощный стимулирующий эффект на ЦНС.
Многие переходили с кокаина на амфетамин, поскольку он был на тот момент легален, более мощно действовал (хотя и иначе) и не требовал повторного приема каждые 1-2 часа, благодаря чему был в среднем менее аддиктивен (кокаин интраназально аддиктивнее за счет быстрой фармакокинетики, малой длительности действия и повышение уровня серотонина, а кокаин в/в или крэк еще в несколько раз аддиктивнее).
Тем не менее, уже в 1960-х сформировалось общественное мнение об ограничении ПАВ вроде амфетамина из-за частого злоупотребления.
Сущность действия
▪ Амфетамин – неэкзоцитотический релизер катехоламинов, т.е. высвобождает норадреналин и дофамин в синаптическую щель не путем усиления физиологического процесса – везикулярного экзоцитоза (нейромедиаторы проходят пресинаптическую мембрану, находясь в пузырьке-везикуле), а за счет проникновения в клетку с помощью транспортеров и реверса их работы (DAT-NET) с одновременным опустошением везикул (VMAT2 ингибирование) и собственно релизом накопленных в цитоплазме катехоламинов, к реверсу DAT-NET ведет активация внутриклеточного рецептора TAAR1.
▪ Рацемат амфетамина, то есть тот самый уличный амф в средней психоактивной дозе (30-60 мг чистого вещества) дает увеличение уровня дофамина на 700-1200% (и более) и уровня норадреналина на 400-500% в ЦНС. Декстроамфетамин будет влиять на уровни дофамина наиболее сильно.
▪ За счет слабого ингибирования МАО-А и крайне небольшого усиления релиза серотонина, влияет на его уровень, повышая уровни на 10-25%, что практически незаметно и фармакологически незначимо, т.е. редко требует учета. В высоких дозировках и при употреблении метамфетамина (более сильный МАО-А ингибитор, чуть больше способность к релизу серотонина) возможно значимое повышение серотонинергической активности с увеличением эйфорического потенциала.
Серотониновый синдром получить довольно сложно, но при передозировке именно метамфетамином это возможно.
▪ Стоит учитывать также, что декстроамфетамин подвергается метаболизму (цитохромами печени) несколько активнее, чем л-амфетамин, поэтому гипертимический и потенциально эйфорический эффект, а также максимальное влияние на мотивацию будет наблюдаться в первые часы значительно заметнее, чем на исходе действия по весьма железобетонным причинам.
▪ Иначе говоря, кардиоваскулярные эффекты (повышение АД и ЧСС) будут сильны и после завершения пикового периода, а остаточная стимуляция будет еще минимум несколько часов препятствовать легкому засыпанию.
▪ Увидеть декстроамфетамин (правовращающий изомер) можно только купив соответствующие препараты вроде Dexedrine, Zizendi и пластыря Xelstrym (пластырь – очень интересная и гораздо более безопасная форма для применения амфетамина), тогда как уличный амфетамин практически всегда рацемат, поскольку основные пути синтеза не предполагают возможности разделения изомеров. Конечно, можно синтезировать амфетамин из l-норэфедрина или d-норпсевдоэфедрина, и тогда получится д-амф, однако, этот изомер еще пойди найди, да проверь что у тебя именно он.
[Автору удавалось найти l-эфедрин в спортивной добавке, применяемой в качестве жиросжигателя, и действительно получался d-метамфетамин (из l-норэфедрина получится соответственно d-амфетамин), по крайней мере более прущего винта автор не пробовал более никогда. Хотя был одно время довольно неплохой 5% раствор эфедрина, ввозимый с Китая, но он тоже канул в лету уже давно. Позже как бы ваш покорный слуга не мучался с отбивкой аптечных препаратов и нелегальными покупками разных других эфедринов, результат был околонулевой или посредственный. Сейчас доступных возможностей достать те прекурсоры я не вижу, заказывать из-за рубежа такие вещи я бы не стал]
Нейротоксичность
▪ Амфетамин и большинство производных достоверно нейротоксичны, амфетамин и особенно метамфетамин при хроническом потреблении, при передозировке или в сочетании с негативными факторами (обезвоживание, гипертермия) могут повреждать дофаминовые нейроны (вплоть до апоптоза, т.е. гибели клеток) и нарушать нейротрофическую и нейрометаболическую картину в области воздействия.
▪ Амфетаминовая и мет-индуцированная хроническая нейротоксичность проявляется астроглиозом (набиганием астроцитов в область неврального повреждения), активацией микроглии и, следовательно, локально повышенным уровнем про-воспалительных цитокинов (нейрональное воспаление). Обычно изменения заметны только в мезолимбическом пути.
▪ Всё это вкупе как бы разграничивает нейроны друг от друга, увеличивает количество выделяемых защитных соединений, в том числе возможно повышение уровней ГАМК в определенных зонах, нарушаются нейропластические процессы и аксональная регенерация.
[Особенно вредна комбинация алкогольного и стимуляторного нейронного повреждения, т.к. при повышении уровня в крови азотистых токсинов (аммиак и прочая) при портальной гипертензии и прохождения их через ГЭБ - астроциты перестают выполнять свои функции, перерождаясь в астроциты Альцгеймера 2 типа, и они уже не могут эффективно защищать и поддерживать трофику нейронов. Правда, происходит это обычно на поздней стадии алкогольной болезни печени, когда состояние астроцитов не первостепенная проблема]
▪ Астроциты регулируют также местный кровоток, регулируя трофику нейрональных зон с помощью выделения оксида азота, циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1) и простагландинов. Что интересно, некоторые НПВС могут смягчать и уменьшать воспалительный фон наркотической интоксикации, уменьшая образование факторов воспаления, тем самым снижая нейротоксичность. При наличии фактологии как-нибудь постараюсь расписать подробнее. Пока лишь скажу, что такими свойствами вряд ли обладают все НПВС, точно информация есть по кетопрофену.
▪ Причина нейротоксичности в выделении активных форм кислорода в ходе метаболизма дофамина в неактивные соединения. При этом норадреналин, в который переходит дофамин с помощью фермента бета-декарбоксилазы (локализация фермента - голубое пятно, хромаффинные клетки и прочие норадренергические нейроны), не имеет нейротоксических свойств и даже, по многим сведениям, проявляет нейропротективный эффект. Кроме того, DBH превращает избыток токсичного тирамина в более безопасный октопамин. Витамин С нужен для полноценной работы фермента, но нагрузочные дозы витамина значимо не повлияют на активность фермента (гиповитаминозы сейчас вещь редкая).
▪ Затруднение процесса перехода DA в NE, то есть ингибирование DBH гиперицином из зверобоя или дисульфирамом на первый взгляд усиливает нейротоксичность веществ амфетаминового ряда. Более того, длительный прием дисульфирама сам по себе может вызвать нейротоксические эффекты, при этом роль влияния на метаболизм дофамина, возможно, не первостепенна. Изучается возможность применения Л-ДОПС (предшественник норадреналина) в качестве нейропротектора при сниженной экспрессии данного фермента.
Штука только в одном: дисульфирам не будет значимо ингибировать бета-карбоксилазу пока в ЦНС выражена активность амфетамина, будет конкурентная ситуация, в результате которой амфетамин резко ослабит действие дисульфирама на этот фермент. И тут все очень просто: процесс декарбоксилирования идет в норадреналиновых нейронах внутривезикулярно, т.е. активность наиболее высока в условиях электролитного состава и кислотно-основного состояния ВНУТРИ везикул, а амфетамин за счет VMAT2 ингибирования очень эффективно выгоняет все нейромедиаторы в цитоплазму пре-нейрона. Вот дисульфирам и оказывается практически неактивным по этому ферменту, однако, не стоит забывать, что после длительного приема дисульфирама или непикастата следует следить за состоянием и как можно дольше сохранять трезвость от ПАВ, так как какое-то время ЦНС может быть более уязвима к вредным факторам.
▪ Избыток дофамина (800-1000% и более) довольно часто вызывает небольшую гипертермию, однако, выраженную гипертермию дает именно релиз серотонина даже без влияния на дофамин, однако, такие вещества как МДМА и пара-замещенные амфетамины повышают уровни и дофамина, и серотонина – это прямая угроза острой нейротоксичности и замедленного восстановления функций ЦНС после употребления. Легко перегрев можно получить в клубах (танцуя в тесном пространстве) и при иной интенсивной физической активности, к примеру, при сексе.
▪ Таким же опасным фактором является обезвоживание с недостатком воды и электролитов и, в крайнем случае (длительный марафон), истощением организма, что также повышает риски нейротоксичности практически на пустом месте.
▪ Параллельные интоксикации, инфекции, травмы и прием некоторых препаратов также требуют осторожного обращения с амфетаминами.
Nil admirari
Последний раз отредактировано: Мышка_Наружка на 2024-04-27 12 ч., всего отредактировано 6 раз
