[Статья] Анальгетики: эффективность и наркогенный потенциал. Часть 2. Симпатолики, габапентиноиды и модуляторы моноаминов.

• БП – большие полушария
• ГМ – головной мозг
• ПЭ – побочные эффекты
• PFC – префронтальная кора
• АДГ – антидиуретический гормон (вазопрессин)
• ПАВ – психоактивные вещества
• ЦОГ – циклооксигеназы
• ССС – сердечно-сосудистая система
• ПНС, ЦНС – периферическая и центральная нервная система
• АСТ/АЛТ – трансаминазы, значимое повышение уровня которых характерно для нарушения функции печени
• СМ – спинной мозг
• СЩ – синаптическая щель
• ГЭБ – гематоэнцефалический барьер
• 5HT, NE – серотонин, норадреналин
• ОЗ – обратный захват
• АД – антидепрессант
• ИОЗСиН, ИОЗН – ингибитор обратного захвата 5HT/NE и NE
• СИОЗС – селективный ингибитор обратного захвата 5HT
• ТЦА – трициклические антидепрессанты
• ИМАО – ингибиторы моноаминоксидазы
• НПВС – нестероидные противовоспалительные препараты
• ГКС – глюкокортикостероиды
• ЛС – лекарственные препараты
• СДВГ – синдром дефицита внимания и гиперактивности
• БАР – биполярное аффективное расстройство
• ГТР – генерализованное тревожное расстройство
• ЧСС – частота сердечных сокращений

Альфа-2-адреномиметики – группа препаратов, основой действия которых является депримирующий, симпатолитический и антигипертензивный эффект, а также имеющая собственный анальгетический потенциал.

Депримирующими агентами (от лат. "deprimo" – подавлять, усмирять) называют нейротропные препараты, угнетающие ЦНС или препятствующие возбуждающим влияниям других отделов нервной системы, действию стимуляторов. Могут использоваться совместно со стимуляторами для снижения их побочных эффектов, гиперстимуляции и облегчения засыпания.

[В наркологии депримирующими средствами также называют препараты, предотвращающие, срезающие эйфорию определенных наркотических веществ (налоксон депримирует опиаты, аминазин депримирует психостимуляторы и т.д.), но в данном случае мы используем другое, вышеуказанное значение.]

Механизм действия

Данные препараты очень часто применяются как адъюванты анальгетиков и общих анестетиков в хирургии/анестезиологии. Тем не менее, они могут использоваться не только как дополнение к анальгетикам, но и как обезболивающее per se. Анальгезия осуществляется на уровне транмиссии и модуляции, а также какое-то влияние есть на уровне перцепции, скорее всего, за счет седативных свойств.

▣ Активация α2-рецепторов задних рогов спинного мозга активирует антиноцицептивную систему, снижая выделение норадреналина из симпатических нервных окончаний [спинальная анальгезия].

▣ Опосредованно влияет на NMDA-рецепторы, снижая образование глутамата и других болевых медиаторов [спинальная анальгезия].

▣ Активация α2-рецепторов голубого пятна (locus coeruleus) ассоциируется с центральным анальгетическим и седативным действием [супраспинальная анальгезия].

▣ Некоторые альфа-2-адреномиметики, в частности клонидин, также являются ингибиторами натриевых NaV1.7-каналов, участвующих в процессах формирования ноцицептивной и нейропатической боли [супраспинальная анальгезия].

▣ Активация α2-рецепторов в префронтальной коре ассоциируется с улучшением внимания и концентрации. Например, такой высокоселективный α2А-агонист, как гуанфацин, успешно применяется за бугром при СДВГ как безопасная с точки зрения зависимости замена психостимуляторам.

[Альфа2-адренорецепторы выполняют регуляторную функцию, а значит их активация ведет к снижению норадренергической передачи и, наоборот, их блокада ведет к интенсификации норадреналинового возбуждения ЦНС. В частности, йохимбин (преимущественно альфа-2-адреноблокатор) или миртазапин (α2- и 5HT2A/2C антагонист) используются как активирующие, стимулирующие препараты и могут также применяться в качестве "антидота" при передозировке альфа-2-агонистами.

Миртазапин считается седативным антидепрессантом только потому что в первые 1-2 недели в его действии превалируют эффекты H1-гистаминовой блокады, но в общем и целом это антидепрессант с довольно мощным стимулирующим, активирующим потенциалом. К слову, миртазапин также имеет определенный анальгетический потенциал за счет серотонин-опосредованных эффектов (влияние на raphe nuclei, ядра шва) и, возможно, за счет апрегуляции α2А-рецепторов. В целом, эффект довольно слабый и далеко не лучший даже из ряда "анальгезирующих антидепрессантов". ]

Несомненным преимуществом данной группы препаратов является их доступность, невысокая стоимость и безопасность применения как в монотерапии, так и в комбинациях. Из минусов можно выделить такие побочные эффекты, как седацию и гипотензию, а также необходимость комбинирования с другими анальгетиками ввиду довольно низкой собственной активности. Тем не менее, в качестве адъювантных препаратов альфа-2-агонисты работают отлично.

Конкретно клонидин не самый доступный препарат из-за его популярности в криминальной среде, но в продаже или у пенсионеров иногда встречается, и я бы рекомендовал такой препарат себе заиметь, если представиться возможность.

[Наверное, про клофелинщиц, грабивших случайных знакомых после подмешивания оного препарата в алкоголь, слышали все. Применялся клофелин обычно в дозе 1-3+ мг на бутылку, что делало достаточным для отруба каждый выпитый бокал/рюмку. При этом абсолютно никакого смысла нет использовать именно клофелин, это не более чем "мода" и практически с тем же успехом можно применять зопиклон, тиопентал и другие барбитураты, клоназепам и так далее. Практически идентичным клофелину препаратом являются ксилазин (Ксилазал), медетомидин и детомидин седативные средства из ветеринарии, которое без проблем можно приобрести без рецептов и лишних проволочек.]

Клонидин используется в сверх-низких дозировках, для применения в качестве адъюванта достаточно 0,075 мг (в такой дозе обычно нет седативных ПЭ). Для раскрытия собственного анальгетического потенциала и в ситуациях, когда седация не будет помехой, можно применять 0,15 мг.

Клонидин облегчает засыпание, но несколько нарушает медленную фазу сна, поэтому принимать лучше утром или днем. За счет довольно сильного повышения секреции гормона роста может улучшать физиологические репарационные процессы. Данное свойство весьма полезно при физических нагрузках, в послеоперационном периоде или восстановительном периоде после ранения.

Частично сходным с клонидином механизмом действия обладает Моксонидин, который кроме альфа-2 также давит на имидазолиновые рецепторы, и гораздо более доступен для покупки.

Дексмедетомидин – препарат, давно применяемый в анестезиологии и не утративший свое значение до сих пор. Активно используется также в ветеринарной практике, что делает его доступным для покупки любым желающим.

ВНИМАНИЕ! Применение данного препарата рекомендовано при наличии базовой медицинской подготовки или четкого понимания смысла своих манипуляций.

Главным образом, дексмедетомидин применяется как адъювант в комбинации:

● с ингаляционными общими анестетиками (изофлуран, севофлуран)
● с опиоидами (фентанил, альфентанил)
● с пропофолом

Также сочетается с другими центральными неопиоидными анальгетиками и бензодиазепинами.
Дозировка: 50-100 мкг внутривенно струйно медленно или капельно (при инфузионном введении для поддерживающего эффекта 0,5-0,8 мкг/кг/ч).

Тизанидин – центральный миорелаксант, альфа-2-адреномиметик с эффективностью примерно 1/10-1/20 от клонидина. Лайт-версия клофелина с акцентом на спазмолитическом, миорелаксирующем эффекте. Дозировка: 4-8 мг на каждый прием усиливаемого анальгетика (при курсовом приеме до 18-24 мг/сут). Применяется прежде всего для купирования болевого синдрома и мышечного дефанса при остеохондрозе (различных дорсопатиях, дорсалгиях).

Более эффективен, чем толперизон (мидокалм) в этом отношении и может стать хорошей заменой баклофену, центральному ГАМК-миорелаксанту с умеренным аддиктивным потенциалом. Как и другие α2-агонисты, может использоваться в сочетании с опиоидами (тапентадол+тизанидин, кодеин+тизанидин), НПВС (мелоксикам+тизанидин), антидепрессантами (имипрамин+тизанидин) и противоэпилептическими препаратами (габапентин+тизанидин), усиливая их анальгетические свойства.

Подводя итог, группа альфа-2-агонистов может стать неплохим вариантом адъювантной поддержки анальгетиков, увеличивая их анальгетический потенциал и воздействуя на сопровождающие боль симпатоадреналовые реакции.

Прежде всего рассматриваем ингибиторы ОЗ серотонина и норадреналина – антидепрессанты, анорексанты и норадреналиновые стимуляторы. Релизеры моноаминов из списка запрещенных веществ не рассматриваем, т.к. обычно их применение не рационально: эффект недолгий, а риск зависимости серьезный. Но в случае экстренной ситуации если ничего, кроме какого-нибудь мефедрона нет, можно использовать 100-200 мг внутривенно/внутримышечно в качестве анальгетика, сработает не хуже хорошего опиоидного анальгетика (промедола, морфина).

Многие антидепрессанты обладают обезболивающим действием, уровень анальгезии обычно ограничен регуляцией модуляции, иногда с небольшим вкладом в перцепцию и трансдукцию. Рассматривать имеет смысл только СИОЗС, ИОЗСиН, ТЦА и отдельные препараты из других групп (миртазапин, миансерин, нефазодон). Кроме влияния на серотонин и норадреналин, которые вовлечены в процесс ноцицепции, некоторые антидепрессанты имеют иные анальгезирующие свойства.

Группы антидепрессантов

◉ Среди АД наиболее мощным анальгетическим эффектом обладают ТЦА, особенно амитриптилин. Дело в том, что амитриптилин, кроме нагнетания норадреналина и серотонина в СЩ, блокирует натриевые каналы и активирует калиевые, а также активирует ГАМК-Б интернейроны на уровне спинного мозга, что в совокупности обеспечивает довольно хорошую, многоуровневую (спинальную и супраспинальную) анальгезию. Отдельно стоит выделить дезипрамин, поскольку он сочетает в себе ингибирование ОЗ NE/5HT и блокаду кальциевых каналов N-типа, участвующих в болевой чувствительности. Благодаря этому свойству анальгетический потенциал дезипрамина приближается к амитриптилину, при чем без всех его неприятных и многочисленных побочек.

◉ Неплохи и практически все ингибиторы ОЗ норадреналина и серотонина (ИОЗСиН) – дулоксетин, милнаципран и особенно венлафаксин, который обладает не только заметным анальгетическим действием, но и нехилым синдромом отмены при высокодозовом курсе. Реализует свой потенциал венлафаксин прежде всего через непрямую активацию опиоидных рецепторов, поскольку структурно он схож с трамадолом и частично наследует его свойства, за исключением того, что не образует мощных активных метаболитов.

◉ Из СИОЗС, у которых спектр применения довольно узкий, наиболее эффективен флуоксетин, с меньшим успехом применяются циталопрам и пароксетин. Теоретически также сертралин должен быть неплохим анальгетиком, поскольку кроме влияния на уровень серотонина, он является довольно сильным антагонистом сигма1-рецепторов, которые модулируют активность кальциевых каналов через IP3-рецепторы. Более мощным сигма1-антагонистом является E-52862, для которого уже доказана анальгезирующая активность, а также положительное влияние на эмоции и настроение.

Из препаратов, не относящихся к антидепрессантам, но имеющих сходный механизм действия, в качестве анальгетиков неплохо себя проявили атомоксетин, ребоксетин, сибутрамин. Атомоксетин в высоких дозировках может немного блокировать опиоидные рецепторы, снижая уровень анальгезии, поэтому лучше выбрать другой препарат.

Ингибиторы ОЗ моноаминов применяют при нейропатической боли, невралгии, полинейропатии, фибромиалгии, болях в области спины различного генеза, хронических болях, особенно если они сопровождаются сниженным настроением и нервной истощенностью, а также при таких заболеваниях как ревматоидный артрит и анкилозирующий спондилит.

Используются средние дозировки, поскольку дают оптимальное соотношение анальгезии/побочных эффектов. Вообще антидепрессанты обычно вторая линия терапии (или способ усиления первой) и до них пробуют что-то более обыденное. В большинстве случаев применяются в комбинации с другими анальгетиками – НПВС, парацетамол, кодеин, тапентадол, при выраженном нейропатическом компоненте карбамазепин, прегабалин.

◉ Амитриптилин – начинают с 12,5-25 мг и постепенно повышают в течение недели до 50 мг/сут, при недостаточном эффекте еще через неделю поднимают до 75 мг/сут. Рекомендуемый диапазон 50-100 мг/сут. Амитриптилин за счет холинолитических, альфа-адрено- и гистамин-блокирующих побочных эффектов переносится первые 1-2 недели довольно плохо. Поэтому дозировку изначально стараются постепенно подобрать минимально эффективную и не использовать высокие дозировки в принципе. Обычно в полной мере анальгезия ощущается через 2-3 недели от начала терапии, что характерно для почти всех антидепрессантов, кроме венлафаксина, работающего почти сразу.

В редких случаях допустимо постепенное повышение (за 2-3 недели) до 200-300 мг/сут, но при необходимости столь высоких доз лучше задуматься о замене препарата, поскольку амитриптилин кроме побочных эффектов имеет и некоторую токсичность, почти все ТЦА кардиотоксичны.

◉ Венлафаксин может использоваться в высоких и реже в максимальных дозировках, поскольку имеет четкий дозозависимый и быстро наступающий эффект (анальгезия наступает иногда уже в первый день, нарастая к 3-5-му дню до максимума). Начинают обычно с 75 мг/сут, через три дня повышают до 150 мг/сут. Дальнейшее увеличение дозировки делают через 1-2 недели, оценивая состояние в динамике. При выраженных побочках можно начать с 37,5 мг (пол таблетки 75 мг), повышая на 37,5 мг каждую неделю до оптимальной дозировки в 150 мг/сут.

Недостаточный эффект? Спокойно повышаем до 225 мг/сут. Это потолок для большинства ситуаций, в особых случаях и под контролем врача или пребывании в стационаре возможно временно повысить до 300-375 мг и через несколько недель постепенно снизить до 225 мг/сут, поскольку венлафаксин имеет синдром отмены и после максимальных дозировок чувствоваться отмена будет весьма сильно. Можно даже получить хоть и слабенькую, но зависимость. Поэтому при приеме следует соблюдать меры предосторожности, я бы рекомендовал не превышать порог в 225 мг/сут.

◉ Флуоксетин (20-40 мг/сут), милнаципран (50-150 мг/сут) применяются в средней дозировке, раскрываются через 2-3 недели, их можно доводить до целевой дозировки за 4-5 дней. Остальные перечисленные ранее антидепрессанты также применимы, но менее актуальны.

Данная группа по названию может показаться чем-то экзотичным, но активность ионных каналов – фундаментально важные для ноцицепции процессы, которые так или иначе затрагиваются при применении анальгетиков различных групп.

В чистом виде это такие редкие препараты, как леконотид и зиконотид, но их упоминаем только для понимания потенциала данного механизма действия, ведь зиконотид по анальгетическим свойствам в 1000 раз сильнее морфина, имеет нехилую токсичность и применяется только введением в спинномозговой канал (интратекально). Суровый препарат, короче.

[К слову, неселективным блокатором кальциевых каналов является известный всем алкоголь, анальгетический и опьяняющий эффект которого завязан также на ГАМК-системе, NMDA-модуляции и еще всякой мелочи. То есть в принципе алкоголь вполне себе нормальный анальгетик, с той лишь проблемой, что качественная анальгезия часто сопровождается неадекватным поведением или схожим с наркозом сном.]

Более знакомые препараты из этой группы – блокаторы α2δ-субъединицы кальциевых каналов, а именно габапентин и прегабалин. Если зиконотид напрямую блокирует сами кальциевые каналы N-типа, отвечающие за ноцицепцию, вызывая тем самым снижение высвобождение глутамата, субстанции P и кокальцигенина (кальцитонин-ген-связанный пептид) на спинальном и супраспинальном уровне, то габапентиноиды через блокаду α2δ-субъединицы выключают ряд кальциевых каналов разных типов (R, L, N, P, Q), и за счет такой распыленности эффекта и сравнительно невысокого сродства к мишеням (по силе и стойкости связи), воздействие габапентиноидов не сравнимо с действием зиконотида: то есть не такое сильное и не такое токсичное. Тем не менее субъективные изменения в психике и влияние на восприятие боли ощущаются сразу.

◉ Производные ГАМК

Прегабалин ("Лирика") и габапентин – противосудорожные препараты группы габапентиноидов с неплохим анальгетическим потенциалом и отлично применяются как адъюванты других анальгетиков. Кроме основных показаний габапентиноиды с успехом применяются в психиатрии и терапии сна, однако, не являются препаратами первой линии и имеют некоторые ограничения.

Химическая структура

Традиционно обсуждение габапентиноидов начинают со сравнения структуры этих препаратов со структурой ГАМК (основного тормозного нейромедиатора) и других ГАМК-производных.

Выделим наиболее важные представители ГАМК-производных:

◈ ГАМК (гамма-аминомасляная кислота) – сам нейромедиатор
◈ 3-изобутил-ГАМК – прегабалин
◈ 3,3-циклогексил-ГАМК – габапентин
◈ β-фенил-ГАМК – фенибут
◈ 4-галоген-β-фенил-ГАМК – фторфенибут, баклофен

Поскольку фенибут уже рассматривали во второй части статьи про ноотропы, в данной статье сделаем акцент на классических, более изученных и надежных габапентиноидах.

При изучении вышеперечисленных препаратов в глаза бросается схожесть структур – данные препараты как бы "писали" со скелета ГАМК, пытаясь добиться способности проникать через ГЭБ (permeability). Ведь, как мы уже знаем, попавшая в кровь ГАМК практически не может преодолевать гистогематические барьеры и даже все ухищрения (см. 2 доп. часть статьи о ноотропах) лишь немного облегчают этот процесс.

Производные ГАМК, в том числе наши 3-замещенные габапентиноиды, через барьер проходят легко, однако, за счет изменения структуры меняются и свойства: препараты схожие с ГАМК действуют НЕ как ГАМК и не всегда даже влияют на ГАМК-А/Б рецепторы (другие мишени, аффинитет и сила связи).

По химической структуре можно выделить габапентиноиды (прегабалин, габапентин) и группу фенибута (бета-фенил-ГАМК).

Основа действия габапентиноидов – блокада α2δ субъединиц кальциевых каналов N-типа и P/Q типов, которые в больших количествах рассеяны по ЦНС и ПНС (спинальные ганглии, вентромедиальное ядро спинного мозга, таламус, амигдала). Таким образом, габапентиноиды влияют на ноцицепцию на уровне трансмиссии, модуляции и немного на перцепцию, снижая болевую чувствительность на спинальном и супраспинальном уровне, с акцентом на нейропатический компонент.

Практически не влияют на ГАМК-А/Б рецепторы и уровень ГАМК, однако непрямо, за счет повышения активности глутаматного транспортера 3 типа (EAAT3), а значит снижения глутаматергических влияний, действовать габапентиноиды могут, смещая баланс возбуждения/торможения в сторону последнего. Это также имеет значение для анальгетического потенциала.

Суть действия состоит в том, что после связывания с α2δ1 субъединицами кальциевых каналов N-типа (и других), расположенных на пресинаптической мембране, из нервного окончания снижается экзоцитоз везикул с глутаматом и, следовательно, уровень глутамата в синаптической щели. В результате меньше активируются ионотропные глутаматные рецепторы (NMDA, AMPA) и ослабляется интенсивность передачи болевых импульсов.

Более "простая" структура прегабалина, содержащая изобутил-, позволяет веществу легче преодолевать барьеры, транспортные системы ЖКТ в сравнении с более сложной структурой габапентина с его циклогексилом.

В общем и целом, отличие прегабалина от габапентина в более высоком сродстве к α2δ (точнее к α2δ1 подвиду, но не суть) субъединице, а также в более высокой биодоступности: у прегабалина она превышает 90% и происходит довольно быстро, тогда как габапентин имеет особую (нелинейную) фармакокинетику с варьирующей биодоступностью от 30 до 60%. После определенного предела насыщаемости начинает работать правило "чем выше дозировка габапентина, тем меньше биодоступность", предел определяется L-системой – LAT1 (SLC7A5), расположенной в ГЭБ, и LAT2 (SLC7A8), расположенной в ГЭБ и кишечнике.

Единственное преимущество габапентина – способность в некоторой степени активировать Kv7 калиевые каналы (что не доказано для прегабалина), а это довольно перспективная мишень ввиду широкой распространенности Kv7-каналов в ноцицептивной системе.

Фенибут имеет промежуточные характеристики: влияет как на α2δ субъединицы ряда Ca2+ каналов, так и напрямую активирует ГАМК-Б рецепторы. Однако, оба компонента действия выражены довольно слабо и для того, чтобы получить сильный эффект, необходимо буквально жрать фенибут граммами (от 1-2 г).

Поэтому в качестве анальгетика применение малоэффективно и ненадежно. Анальгетик или адъювантный препарат должен в идеале действовать прямо и предсказуемо, в минимально возможных дозировках (как минимум, это обеспечит более быстрое всасывание и уменьшит нагрузку на печень/почки).

Довольно интересными являются пара-галоген-замещенные версии фенибута – 4-фтор-фенибут и баклофен, он же 4-хлор-фенибут. При пара-галоген-замещении резко падает способность влиять на кальциевые каналы и возрастает аффинность к ГАМК-Б рецепторам. Поэтому фтор-фенибут относительно фенибута имеет больший потенциал в качестве адъюванта для анальгетиков, но гораздо проще купить баклофен, часто доступный к покупке без рецепта.

Баклофен (конкретнее, изомер R-баклофен) имеет наибольшее сродство к ГАМК-Б среди всех перечисленных производных и является центральным миорелаксантом, который проявляет анальгетические свойства (спинальная анальгезия). Может применяться в качестве адъюванта, но рекомендованы низкие-средние дозировки (20-50 мг) из-за возможных побочных эффектов, ОСОБЕННО при применении с опиоидами, бензодиазепинами и другими препаратами, угнетающими дыхание.

Учитывая все за и против, прегабалин выигрывает у габапентина более предсказуемым (дозозависимым) и сильным эффектом, поэтому в качестве анальгетика или адъюванта рекомендуется при возможности использовать Лирику (прегабалин).

Прочие опции: однократный прием 150 мг для быстрого противотревожного эффекта, облегчения социального взаимодействия или курс 75-150 мг/сут в качестве вспомогательной терапии ГТР на 1-2 недели (длительный прием не рекомендуется, риск зависимости!), рекреационная дозировка индивидуальна 150-600+ мг в зависимости от индивидуальной чувствительности и толерантности, которая начинает ощущаться довольно быстро.

Оптимальный диапазон дозировки для прегабалина – 75-300 мг (в редких случаях до 600 мг), для габапентина – 300-600 мг. В средне-высоких дозировках (150-600 для лирики и 300-900 для габапентина) может применяться в рекреационных целях, и за счет вышеописанных различий Лирика ощутимо выигрывает у габапентина.

Минус прегабалина в относительно большой стоимости (особенно при нелегальном приобретении) и в умеренном риске получить зависимость, тогда как габапентин часто отпускается без рецепта и цена гораздо приятнее. Как адъювант анальгетиков вполне сгодятся оба препарата, но вот для рекреационного употребления прегабалин однозначно более наркогенный, чем габапентин. Учитывайте, что из-за различной фармакокинетики максимальная концентрация габапентина наступает через 2-3 ч, тогда как у прегабалина это время (Tmax) обычно около 1 ч. Прегабалин и габапентин хорошо сочетаются с опиоидами, НПВС, парацетамолом, в некоторых ситуациях возможно сочетание с альфа2-агонистами, карбамазепином.

Не рекомендуется сочетать с бензодиазепинами и агонистами ГАМК-рецепторов, а также с сильными опиоидами в высокой дозировке (к примеру, в комбинации морфин + прегабалин препараты не должны применяться вместе в максимальных дозировках).

Из известных препаратов блокаду натриевых каналов вызывают известные всем местные анестетики – лидокаин, новокаин и прочие, а также кокаин. Нас местные анестетики интересуют не сильно, поскольку инъекционная местная анестезия или блокада это процедуры для квалифицированных специалистов. Может пригодится только чтобы проводить местную обработку слизистых, применять пластыри (или, к примеру, гель с лидокаином).

Нам больше интересны препараты, вызывающие быструю и медленную инактивацию Na+ каналов в ЦНС.

Основные представители группы:

◈ Карбамазепин и производные
◈ Фенитоин
◈ Лакосамид

Механизм действия

Для того, чтобы понять как, вероятнее всего, действуют блокаторы натриевых каналов, вспомним прегабалин и габапентин, которые блокировали поступление кальция в клетку с помощью связывания с составным элементом Ca2+ канала (субъединицы). Так вот, в норме работа кальциевого канала зависит от насыщения клетки ионами натрия: сначала идет ток натрия и при определенном уровне накоплении заряда открываются кальциевые каналы, активируют ионотропные глутаматные постсинаптические рецепторы и проводят таким образом болевой импульс. Кальциевые каналы поэтому входят в группу так называемых потенциал-зависимых каналов.

Конечно, на деле работа ноцицептивной системы и проведения боли гораздо сложнее и задействуя только один из механизмов (например, блокада тока кальция), можно добиться лишь частичной анальгезии, т.е. купирование определенного типа боли, на определенных уровнях ее проведения.


Центральные блокаторы натриевых каналов, к примеру, могут воздействовать только на невралгию черепных нервов и иногда при нейропатиях, а в других случаях будут полностью или почти полностью бесполезны. Ну а основная функция этих препаратов – предупреждать приступы эпилепсии.

Карбамазепин – изначально противоэпилептический препарат, нашедший применение как адъювант в терапии невралгий и при различной психиатрической патологии.

Фармакология

Карбамазепин является ингибитором натриевых каналов глутаматергической системы мозга, конкретнее – карбамазепин усиливает быструю инактивацию Na+ каналов. Также предполагается небольшое усиление серотонинергической передачи (рост уровня 5-HT). Действует сам и через активные метаболиты, эпокси-производные, которые на курсе составляют 50% от общей концентрации, именно они обеспечивают длительное действие препарата и, предположительно, связаны с умеренным токсическим действием на печень.

Особенностью карбамазепина является отсроченное наступление эффекта – макс. конц. (Tmax) достигается минимум через 4-6 часов после приема. Период полувыведения примерно сутки, к тому же в печени в больших количествах образуются эпокси-производные, которые пролонгируют действие препарата.

Применение

В психиатрии комбинация карбамазепина и антипсихотика – удобный и простой способ преодоления резистентности, который позволяет избегать токсичные препараты второй линии терапии, а также использовать меньшие дозировки антипсихотика, чтобы также минимизировать побочные эффекты и улучшить качество жизни.

Не меньшее значение в психиатрической практике имеет и применение карбамазепина как нормотимика при БАР, маниакальных эпизодах. Есть данные, что карбамазепин в средне-высокой дозировке 600-1000 мг/сут купирует депрессию на остроте, т.е. за короткий период, около недели, редуцируется депрессивная симптоматика, иногда даже при однократном приеме высокой дозировки, но обычно назначают в низко-средней дозе небольшим курсом (2-4 мес), сколько и на сколько лучше назначать пока еще вопрос дискуссионный, особенно в терапии депрессии.

В общем, благодаря этим свойствам карбамазепин может стать отличным дополнением к классической терапии антидепрессантами, помогая прикрыть латентный период практически без использования бензодиазепинов и прочих вспомогательных средств.

При длительном применении может проявлять гепатотоксические свойства (не мешает через каждые 3-4 мес проверить АСТ/АЛТ, билирубин общий и свободный), однако, печеночная реакция на препарат почти всегда полностью обратима. Еще есть слабовыраженная гематотоксичность и способность повышать АДГ, что снижает диурез. Является индуктором цитохромов печени, что может сказаться на концентрации сочетаемых с карбамазепином препаратам.

Для снижения побочных эффектов, в том числе гепатотоксичности, часто назначаются более современные препараты группы карбамазепина: окскарбамазепин (по 300-600 мг), эсликарбамазепин (по 400-800 мг), которые являются про-лекарствами, т.е. работают не сами, а через активные метаболиты.

Такой препарат, как фенитоин, взаимозаменяем с карбамазепином и имеет схожий профиль действия (энхансер быстрой инактивации натриевых каналов), поэтому рассматривать не будем, достаточно просто держать в голове как запасной вариант.

Дозировки

В качестве монотерапии назначается, в основном, при невралгиях тройничного/языкоглоточного нерва, иногда при различных нейропатиях – и в этом отношении работает как хороший анальгетик.

В других случаях может использоваться как адъювант анальгетиков (200-400 мг) однократно или курсом. Можно сочетать с НПВС, опиоидами (может усиливать седативный эффект!), альфа2-агонистами, антидепрессантами. Не рекомендуется комбинировать с другими модуляторами ионных каналов и гепатотоксичными ЛС, к примеру, в комбо с парацетамолом дозировки допустимо применять только минимальные-низкие и с динамическим наблюдением.

Лакосамид – противоэпилептическое средство, которое успешно применяется как анальгетик или адъювант и имеет уникальные фармакологические свойства.

Лакосамид относится к группе блокаторов натриевых каналов, но механизм блокады сильно отличается от других представителей группы (карбамазепин, фенитоин) тем, что усиливает медленную инактивацию натриевых каналов, а не быструю. Какое это имеет значение – ограничение тока натрия становится более селективным, так как прежде всего затрагиваются наиболее деполяризованные (то есть патологически активные) нейроны. Это снижает интенсивность побочных эффектов на ЦНС, хотя на курсе иногда ощущается некоторая седация и головокружение.

Уникальное свойство лакосамида состоит в способности положительно модулировать активность белка-медиатора коллапсинового ответа 2 (CRMP-2), что стабилизирует и регулирует нейропластические процессы, благодаря чему теоретически может замедлять прогрессию нейродегенеративных заболеваний (б. Альцгеймера, б. Паркинсона) и помочь при некоторых, особенно прогредиентных, психиатрических патологиях (параноидная шизофрения, БАР).

Из побочных эффектов можно выделить некоторое удлинение интервала PR (может спровоцировать или усугубить АВ-блокаду), несовместимость с ингибиторами CYP3A4 и CYP2C9, так как в редких случаях при резком повышении концентрации лакосамида или сочетании некоторых факторов риска наблюдается почечная и печеночная недостаточность.

Дозировка: 400-600 мг/сут.

Применяется как полноценный анальгетик при нейропатиях и как адъювант при других видах боли (мигрени, фибромиалгия). Обычно достаточно 400 мг для полного раскрытия препарата. Всем подряд этот препарат не рекомендуется, но при сочетании вышеперечисленных неврологических и психиатрических заболеваний (или наследственных факторов риска их заиметь) с хронической болью, применение лакосамида будет рациональным и эффективным решением.