Противотревожные средства. Небензодиазепиновые анксиолитики. Часть 2.


Словарь сокращений

☑ ПЭ – побочные эффекты
☑ ЦНС – центральная нервная система
☑ БДТ – бензодиазепиновые транквилизаторы
☑ СИОЗС – селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
☑ ГТР – генерализованное тревожное расстройство
☑ ПР – паническое расстройство
☑ ПАВ – психоактивные вещества
☑ ГЭБ – гематоэнцефалический барьер

⓵ АЛЬТЕРНАТИВА БЕНЗОДИАЗЕПИНАМ ⓵

Проблемы терапии БДТ

Казалось бы, бензодиазепиновые транквилизаторы должны назначаться всем подряд, ведь они так эффективны, доступны и справляются почти со всеми тревожными расстройствами без особого труда, даруя простым смертным покой и тихое, спокойное счастье. Так зачем вообще искать какую-то альтернативу этим прекрасным препаратам, особенно учитывая что толерантность к ним растет относительно медленно…

Здесь нам понадобится небольшая ремарка о толерантности к бензодиазепинам – тут нужно понимать, что она растет неоднородно. К седативному эффекту привыкание наступает уже в первые дни, недели приема, благодаря чему даже довольно седатирующие феназепам и диазепам, в целом, на курсе вполне легко переносятся при приеме в дневное время (не у всех, но у большинства, в зависимости от дозировки).

К снотворному эффекту толерантность развивается медленнее и сам снотворный эффект ослабевает через 2-3 недели постоянного приема, через пару месяцев он может стать очень слабым или незначительным. Многие месяцы нужны для формирования толера к миорелаксирующему эффекту БДТ, но медленнее всего растет толерантность к противосудорожному и анксиолитическому (основному) действию бензодиазепинов, обычно речь идет о одном или нескольких годах регулярного приема до значимого снижения эффективности. Сказка, а не препараты, не так ли?

Не так. Потому что это не совсем лечение, это купирование симптомов с вероятным развитием лекарственной зависимости от препарата при длительном приеме. И знаете, я считаю, что зависимость страшна вовсе не растущими темпами толерантности, не мучительным синдромом отмены (который, тем не менее, может случиться) и не навязчивыми мыслями о возобновлении приема препарата или увеличении его дозировки – зависимость страшна теми нейробиологическими и личностными изменениями, которые она практически всегда в себе несет.

[Повышение толерантности, то есть постепенное и довольно быстрое привыкание к седативному и снотворному эффекту – один из факторов аддиктивности бензодиазепинов, поскольку со временем открывается возможность принять бОльшую дозировку, не испытывая побочных эффектов и нередко увеличивая эффекты приятные, даже сам анксиолизис, то есть резкое снижение тревожности (не говоря о влиянии на систему вознаграждения, которое тоже есть) – это довольно приятное состояние, с которым нужно быть осторожным]

Бензодиазепины влияют на многие отделы мозга, начиная с ретикулярной формации ствола мозга и заканчивая гиппокампом и корковыми отделами, длительный бесконтрольный прием гарантированно приведет к изменению в балансе различных нейромедиаторных систем, что скорее всего сделает личность в отсутствии препарата более тревожной, добавит избегающих черт и закрытости, а может и вовсе сформирует условную предрасположенность (не истинную, но тем не менее) к приему психотропных веществ или алкоголя, как способа сбежать от проблем. Могут наблюдаться и нарушение внимания, и длительные нарушения памяти, к слову, к амнестическому эффекту бензодиазепинов толерантность вообще не наблюдается, в общем много всего, что сложно предугадать и где подстелить соломку тоже неясно. Именно поэтому я считаю небензодиазепиновые анксиолитики – крайне важной группой препаратов, имеющих большую клиническую ценность.

Идеал противотревожного препарата

В этом ключе правильнее говорить даже не об идеале противотревожного препарата, а об идеале лечения тревожных расстройств, а идеал любого лечения – это этиотропный подход, то есть искоренение самих причин возникновения тревожных расстройств. Но по понятным причинам массово и даже индивидуально установить и убрать эти причины обычно не представляется возможным, иначе пациент, пусть и не каждый, сделал бы это сам. Но представление о возможных причинах тревожного расстройства у нас быть должны, чтобы далее понимать, какие подходы мы можем использовать и какова их целесообразность.

Гипотез у возникновении тревожных расстройств довольно много, как психологических, так и нейробиологических и, вполне вероятно, многие из них полностью или частично вносят вклад в развитие того или иного тревожного расстройства. В частности, частые случаи проявления тревоги и страха в детском возрасте, злоупотребление психостимуляторами (особенно в детском и подростковом возрасте), метаболические нарушения и дисбаланс регуляции различных систем ЦНС, а также само наличие депрессивного расстройства относят к факторам, напрямую влияющими на вероятность манифестации у человека того или иного тревожного расстройства.

То есть к чему это – иногда необходимо не принимать все доступные противотревожные препараты, а лишь пройти курс антидепрессантов и когнитивно-поведенческой терапии и тогда тревожная симптоматика, истинной причиной которой являлось депрессивное расстройство, исчезнет. Таким образом, с подбором идеального анксиолитика назревает дополнительный вопрос: для кого идеальным будет этот анксиолитик? Вполне себе справедливый вопрос, я считаю.

Но все же общие принципы идеального противотревожного препарата я бы сформировал таким образом: этот препарат был бы высокоселективным к тем или иным мозговым структурам или рецепторам, обладал бы мягким действием, как бы помогая пациенту самому выбираться из ямы тревоги, а так же этот препарат не имел бы негативных долгосрочных побочных эффектов, синдрома отмены и зависимости. А теперь пришла пора посмотреть, что фармакологическая отрасль подготовила для тех, кто не хочет или не может принимать бензодиазепины.

⓶ НЕБЕНЗОДИАЗЕПИНОВЫЕ АНКСИОЛИТИКИ ⓶

Что есть небензодиазепиновые анксиолитики


Небензодиазепиновые анксиолитики – слишком гетерогенная группа препаратов, поэтому описать ее отличия от БДТ можно лишь условно, затем все равно придется каждой подгруппе давать свою характеристику. Специально употребляю слово “анксиолитик”, так как нижеописанные препараты сложно назвать транквилизаторами в привычном, буквальном понимании, хотя в ряде случаев и допустимо говорить, что некоторые из препаратов обладают транквилизирующим действием.

Название “небензодиазепиновые препараты” часто используется для обозначения Z-drugs (залеплон, зопиклон, золпидем), несмотря на то, что фармакодинамически, то есть по действию, эти препараты сходны с БДТ. В данной статье небензодиазепиновыми анксиолитиками будут называться противотревожные средства, не относящиеся к бензодиазепинам и Z-препаратам. Также в рамках данной статьи мы не будем рассматривать ингибиторы обратного захвата моноаминов (антидепрессанты) и антипсихотики, чтобы сосредоточиться на более избирательно действующих препаратах. Упор делается на препараты, доступные в РФ.

Характеристика небензодиазепиновых анксиолитиков:

● обладают меньшим потенциалом злоупотребления и меньшей аддиктивностью

● обычно такие препараты действуют несколько слабее, чем БДТ

● часто для раскрытия противотревожного эффекта этим препаратам требуется время (дни или недели в зависимости от конкретного препарата)

● эти препараты не всегда имеют такой четкий дозозависимый эффект, то есть нагнетание доз не всегда ведет к увеличению противотревожного действия

● большинство препаратов этой группы могут применяться в том числе здоровыми людьми в период повышенного стресса и эпизодически или курсом при повышенной тревожности, в целом, эти препараты более доступны и просты в обращении.

Основные небензодиазепиновые анксиолитики:

● Гидроксизин (Атаракс)
● Этифоксин (Стрезам)
● Тетраметилтетраазобициклооктандион (Мебикар)
● Агонисты 5HT1A рецепторов (Буспирон)
● Фенибут
● Габапентиноиды (прегабалин, габапентин)
● Симпатолитики (пропранолол, доксазозин)
● Авиандр (блокатор некоторых серотониновых и альфа-адренорецепторов)

[Также по сути к данному классу анксиолитиков можно отнести тофизопам (Грандаксин) за счет того, что действует он совсем не как БДТ, то есть не влияет на ГАМКергическую систему ЦНС совсем, а от БДТ там один видоизмененный скелет, но этот препарат уже описывался в прошлой статье]

Отдельно по препаратам


⦿ Гидроксизин (Атаракс)


Диапазон дозировок: 25-100 мг
Анксиолитический эффект: слабый
Выраженность ПЭ: слабая-умеренная
Риск зависимости: отсутствует

Гидроксизин – древний антигистаминный препарат, структурно в чем-то схожий с димедролом и циннаризином, однако, реальный фармакологический профиль уникален и действие не сводится к стандартному антигистаминному и холинолитическому действию.

Применяется главным образом при невротических состояниях, бессоннице (если бессонница – симптом иной психиатрической патологии, то только как дополнение к терапии), в качестве вспомогательной терапии для купирования тревожности при депрессивном расстройстве (совместно с антидепрессантом), может применяться здоровыми людьми для снижения тревожности или облегчения засыпания. Как антигистамин, хорошо подавляет аллергические реакции и зуд. При ГТР, социофобии и паническом расстройстве малоэффективен.

Механизм действия и применение


Механизм действия интересен тем, что гидроксизин – не обычный антагонист H1-гистаминовых рецепторов, а обратный агонист этих рецепторов, что говорит о более мощном эффекте и некотором изменении профиля действия. Также есть данные о том, что гидроксизин блокирует 5HT2A (с не очень большой аффинностью к данному рецептору), как многие атипичные антипсихотики и антидепрессанты с противотревожной активностью, что позволяет говорить о комбинированном седативном и анксиолитическом действии гидроксизина.

Также гидроксизин имеет небольшую холинолитическую активность (блокатор м-холинорецепторов), однако, это не вносит большой вклад в общий профиль препарата и обычно его прием не отражается негативно на когнитивных способностях. Из побочных эффектов чаще всего наблюдается седация и сонливость, реже встречается гипотония (за счет блокады альфа1-адренорецепторов), шум в ушах и запоры. Обычно через 5-7 дней приема седативный эффект значительно снижается и уже не мешает повседневной жизни.

Применение гидроксизина ограничено различными состояниями с повышенной тревожностью, не достигающей уровня ГТР или ПР, то есть препарат для здоровых людей в непростых ситуациях или для больных в нетяжелом состоянии, которые просят препарат полегче. А вообще гидроксизин в психиатрии как бы всегда офф лейбл, немного на птичьих правах. Поэтому при ГТР, ПР, социофобии и ПТСР я бы не рекомендовал прием гидроксизина, несмотря даже на наличие отдельных успешных клинических испытаний по ГТР. Для серьезной патологии препарат откровенно слабоват и ближе к седатикам, чем к анксиолитикам.

Начальную дозировку я бы обозначил в 50 мг в 1 прием перед сном в первую неделю, затем 25 мг утром и 25 мг вечером. Еще через неделю, при недостаточном эффекте, увеличение до 100 мг/сут в 2 приема. Время курса 1-2 месяца, затем отмена или смена на более эффективный препарат, если не будет ответа на терапию. При необходимости курс можно продлить, препарат безопасный, но вероятно через пару месяцев потеряет львиную долю эффективности.


⦿ Этифоксин (Стрезам)


Диапазон дозировок: 50-200 мг
Анксиолитический эффект: умеренный
Выраженность ПЭ: слабая
Риск зависимости: околонулевой

Этифоксин – весьма интересный и довольно эффективный анксиолитик, являющийся производным бензоксазина, а не бензодиазепина (основное отличие в атоме кислорода вместо атома азота в основном гетероцикле), и по профилю действия этифоксин несколько напоминает бензодиазепины, но имеет свои важные особенности. В наркологии именно этифоксин будет анксиолитиком номер 1.

Официально применяется, главным образом, при расстройстве адаптации, сопровождающегося тревогой – это главное показание, но фактически этифоксин довольно сильно и надежно гасит почти любую тревожность, включая ГТР, а также используется для снижения тревожной симптоматики при депрессии. Может применяться и здоровыми людьми, и невротиками, и зависимыми от ПАВ или алкоголя, поскольку в первом случае помогает справиться с абстинентным синдромом, а во втором снижает тягу к алкоголю, ну и абстиненцию также облегчает. Снижает как аффективный, так и вегетативный компонент тревоги. Снижение тревожности по шкале Гамильтона для курса этифоксина практически такое же, как при приеме лоразепама и клоназепама, мощнейщих БДТ, но есть нюанс, о котором ниже.


Механизм действия и применение

Механизм действия этифоксина уникален тем, что он по сути не является ни агонистом ГАМК-А рецептора в привычном понимании (как мусцимол), ни агонистом бензодиазепинового или барбитуратного сайта. Дело в том, что эндогенная ГАМК, бензодиазепины и барбитураты взаимодействуют с очень маленькой областью на стыке субъединиц рецептора, а этифоксин влияет на ГАМК-А рецепторы на уровне взаимодействия с их бета2 и бета3 субъединицами, это уже не наномолярный процесс, этифоксин опосредует свои эффекты микромолярно и точно описать его механизм действия пока сложно, условно это агонист бета1 и бета3 субъединиц ГАМК-А рецептора или анксиолитик с микромолярным типом положительного аллостерического модулирования ГАМК-А-R.

Вторым довольно важным компонентом механизма действия этифоксина является его способность влиять на глиальные клетки, окружающие синапсы, таким образом, чтобы они выделяли больше биологически активных нейростероидов, главным образом, этифоксин увеличивает концентрацию аллопрегнолона, а это мощный положительный аллостерический модулятор ГАМК-А рецептора (эндогенный алпразолам, если хотите). Вообще этифоксин запускает целый каскад синтеза различных нейростероидов, включая и нейростероиды-производные прогестерона, и в целом, это глубокое воздействие на нейрометаболизм улучшает нейропластические процессы и укрепляет ЦНС на уровне нейронов и сетей.

[Этифоксин имеет очень интересное свойство – усиливает действие бензодиазепинов. И если в случае других лекарственных средств совместное применение двух препаратов со сходным механизмом действия было бы опасно, в случае же этифоксина его действительно можно комбинировать с бензодиазепинами без особого риска симптомов передозировки. Для этого этифоксин применяют в дозировке 150-200 мг/сут, а бензодиазепин назначается коротким курсом в 1-2 недели (под наблюдением врача курс может быть продлен) в низкой-средней дозировке, примерно 1-2 мг феназепама или 1-2 мг алпразолама/клоназепама в день, это позволяет, например, быстро и эффективно купировать обострение ГТР или ПР. Но такие выкрутасы следует делать только под наблюдением врача]

Побочные эффекты на курсе этифоксина встречаются редко и, в основном, связаны с излишней седацией. В целом, побочные эффекты те же, что у бензодиазепинов, но выраженные в несколько раз слабее. Был скандал, связанный с возможной гепатотоксичностью этифоксина, но это явление очень редкое, хотя при обострении любого гепатита, выраженной печеночной недостаточности или циррозе печени применять этифоксин противопоказано.

Особенность этифоксина в несколько отсроченном начале действия, то есть максимальный анксиолитический эффект достигается за 2-3 дня или до 5-6 дней с начала терапии в зависимости от тяжести заболевания и индивидуальной восприимчивости. Поэтому несмотря на то, что курсовой прием этифоксина может дать такой же анксиолитический эффект, как клоназепам или лоразепам, бензодиазепины реализуют свой потенциал гораздо быстрее. Также дозу бензодиазепинов можно повышать в широких пределах и обязательно получить нужный эффект, а нагнетание доз этифоксина практически бессмысленно, ему нужно время для того, чтобы повлиять на мозг.

[Именно постепенность раскрытия эффекта дает этифоксину околонулевую вероятность лекарственной зависимости, происходит глубинное, личностное снижение тревожности (сейчас говорю свое субъективное впечатление), поэтому если зависимый от ПАВ или алкоголя чувствует тревожность по тем или иным причинам, которые укладываются в показания к назначению этифоксина (а их много), то стоит этифоксин пропить, это также может облегчить период отказа от употребления ПАВ или алкоголя, так как тяга на этифоксине обычно несколько снижается]

Этифоксин не имеет смысла принимать в минимальной дозировке, обычно назначается 150-200 мг в сут, то есть 3-4 таблетки. При тревожных расстройствах обычно схема приема следующая – 3 раза в день по 50 мг, но лично я считаю более удобной и эффективной схему, при которой принимается 100 мг утром и 100 мг вечером (200 мг/сут).

Стандартный курс 6 недель, можно применять более короткими курсами, но менее 2-3 недель смысла принимать нет, препарат не успеет раскрыться. Препарат может применяться длительно, в некоторых случаях до 1 года и более, но это уже только при регулярном наблюдении врачом-психиатром.

Для тех, кто бросает алкоголь или наркотики, курс всегда составляет не менее 6-8 недель в дозировке 200 мг/сут. Оптимален курс на 2-3 месяца. Может комбинироваться с нормотимиками и антидепрессантами при наличии такой необходимости. Этот препарат действительно может помочь зависимым чувствовать себя более стабильно и снижает вероятность рецидива употребления ПАВ, при этом сам этифоксин практически не вызывает зависимость.

Кроме тревожных расстройств, курс этифоксина можно пройти и относительно здоровым людям, чувствующим постоянно немного повышенную тревожность или имеющим трудности в установлении социальных контактов, препарат безопасный и действует достаточно мягко. Курса в 5-6 недель для этого будет достаточно.

⦿ Габапентиноиды


Диапазон дозировок:
75-600 мг для прегабалина,
300-1800 мг для габапентина
Анксиолитический эффект: сильный для прегабалина, умеренный-сильный для габапентина
Выраженность ПЭ: слабая-умеренная
Риск зависимости: умеренный-высокий для прегабалина, умеренный для габапентина

К габапентиноидам относятся прегабалин (Лирика) и габапентин. В одной из статей мы рассматривали их пользу, как анальгетиков, но все-таки популярны они совсем за другие свойства. Хотя изначально вообще разрабатывались, как противосудорожные препараты, да и по началу ими только и были, но человеческое любопытство открыло в них новые свойства.

Вспомним, что основа действия габапентиноидов – блокада α2δ субъединиц кальциевых каналов N-типа и P/Q типов, которые локализуются в лимбической системе, включая амигдалу, таламические отделы, спинной мозг и так далее. Эти субъединицы регулируют трафик и функционирование каналов. Габапентиноиды по умолчанию будут уменьшать активность и количество α2δ субъединиц данных кальциевых каналов, что определяет их действие, как ингибирующее, однако, в разных тканях существуют дополнительные факторы, влияющие на токи в данных каналов, то есть где-то действие будет и активирующим. Возможно, именно данные молекулярные особенности данного типа кальциевых каналов определяют растормаживающий эффект прегабалина и (в меньшей степени) габапентина.

Уникальность противотревожного действия габапентиноидов (в первую очередь прегабалина) определяет их особое место в психиатрии. Так, например, прегабалин гораздо эффективнее при ПТСР, чем бензодиазепины, а также в ряде случаев (при резистентности) эффективнее СИОЗС при ОКР. Прегабалин также – весьма эффективное средство при бессоннице, которое дает действительно качественный сон, а не просто выключение сознания (габапентин в этом плане имеет меньшую доказательную базу).

Также как прегабалин, так и габапентин отлично купируют тревожность даже при тяжелом ГТР (особенно прегабалин), и в ряде случаев назначение Лирики рациональнее, чем назначение бензодиазепинов в конских дозировках. Ну невротические и повседневные тревоги, как известно, габапентиноиды снимают очень даже хорошо. Настолько хорошо, что имеют значимую аддиктивность и нередко вызывают лекарственную зависимость.

По поводу отличий прегабалина и габапентина процитирую себя же:
цитата:
В общем и целом, отличие прегабалина от габапентина в более высоком сродстве первого к α2δ (точнее к α2δ1 подвиду, но не суть) субъединице, а также в более высокой биодоступности: у прегабалина она превышает 90% и происходит довольно быстро, тогда как габапентин имеет особую (нелинейную) фармакокинетику с варьирующей биодоступностью от 30 до 60%. После определенного предела насыщаемости начинает работать правило “чем выше дозировка габапентина, тем меньше биодоступность”, предел определяется L-системой – LAT1 (SLC7A5), расположенной в ГЭБ, и LAT2 (SLC7A8), расположенной в ГЭБ и кишечнике.

К слову, японцы намутили таки прущий габапентин, а точнее синтезировали энакарбил габапентина (пролекарство), в результате чего биодоступность габапентина выросла в два раза, что уже дает совсем другие цифры, приближая габапентин к прегабалину по данному свойству.

Оптимальный диапазон дозировки для прегабалина – 75-300 мг. Начинать лечить то или иное тревожное расстройство можно с 150 мг/сут, прием можно разделить на 2 раза. При недостаточности дозировки через 1-2 недели дозировку можно нарастить до 300 мг/сут, большие дозировки я считаю актуальны только для стационара. Курс не более 2-3 месяцев и при наличии показаний (ГТР средней тяжести, к примеру), более длительные курсы – только под ответсвенность лечащего врача.

Принимать прегабалин в повседневной жизни можно для снятия социальной тревожности, достаточно 75-150 мг однократно, допустим короткий курс на 5-10 дней, но учтите, что препарат имеет довольно серьезный риск зависимости и лучше в этих целях принимать габапентин и фенибут.

[О фенибуте уже писал много раз и не хочется повторяться, напишу кратко: фенибут – легкий дневной транквилизатор, в чем-то сходный с баклофеном и габапентином, но более слабее их обоих. В основном, применяется здоровыми людьми для снятия социальной и иной непатологической тревожности, применение в качестве основной терапии тревожных расстройств нерационально. Дозировка варьирует от 250 до 1000 мг в день, допустимы курсы до 1-2 месяцев, но в идеале применяться должен ситуативно, при возникновении необходимости]

Для габапентина дозировка при тревожных расстройствах варьирует в диапазоне 600-1800 мг в день, поднимать выше не вижу смысла из-за фармакокинетических ограничений. Прием рациональнее разделить на 2 раза в день. Курс обычно 2-3 месяца, может быть продлен до полугода. Препарат имеет более-менее благоприятный прогноз с точки зрения зависимости, однако, ее формирование также возможно. Для снятия тревожности в повседневной жизни или уменьшения тревоги для более легкого социального взаимодействия принимается 300-600 мг габапентина однократно, допустим короткий курс до 2-3 недель.

⓷ Ссылки (клирнет!) ⓷

● pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21154375
● pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9777055
● pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33009629
● ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9095464
● ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4364751
● pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22395254


Заключение


Материала по небензодиазепиновым анксиолитикам довольно много, поэтому рассмотрена только половина из запланированных к рассмотрению препаратов. Остальные анксиолитики разберем подробно в следующей части статьи. Обращаясь к читателям, могу сказать, что ваше мнение мне важно и если вы хотели бы раскрыть ту или иную тему более подробно, то я готов к подобным предложениям.

В качестве заключение хочется сделать вывод о том, что современная фармакология предлагает различные варианты и на современном этапе далеко не ограничивается стандартным набором из антидепрессанта, антипсихотика и транквилизатора группы бензодиазепинов, как было раньше, теперь назначение препаратов с более безопасным профилем действия – одна из основных задач в психиатрии. Это дает простор для применения различных терапевтических тактик и позволяет психиатру подбирать препараты максимально индивидуально, с учетом всех особенностей клинического случая.