Противотревожные средства. Бензодиазепины. Часть 1.


Словарь сокращений


☑ БДТ (BDZ) – бензодиазепиновые транквилизаторы
☑ ГТР – генерализованное тревожное расстройство
☑ ПТСР – посттравматическое стрессовое расстройство
☑ ПР – паническое расстройство (ПА – панические атаки)
☑ КПТ –когнитивно-поведенческая терапия
☑ ЦНС – центральная нервная система
☑ СИОЗС – селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
☑ ИОЗСН – ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина
☑ ФДЭ – фосфодиэстераза
☑ АД – артериальное давление


⓵ ТРЕВОГА: НОРМА И ПАТОЛОГИЯ ⓵


Эволюционная теория стресса


Когда-то (совсем недавно по эволюционным меркам) мир, в котором жил человек, был крайне опасен и состоял по большей части из угроз и по меньшей – из редких моментов комфорта и протокультурных форм поведения. Человек, как примат из семейства гоминид, по сути своей никогда не был хищником. Люди являются всеядными представителями животного мира и не очень-то приспособлены к поеданию сырого мяса, а тем более не приспособлены к добыванию пока еще живого мяса с помощью голых рук и зубов. Тем не менее, обработанная температурой плоть гораздо эффективнее с точки зрения пищевой ценности и потому навсегда вошла в наш рацион, а абстрактное мышление оказалось гораздо более эффективным оружием, чем зубы и когти, ведь позволило создавать удобные инструменты, чтобы обеспечивать себе достаточный рацион (и даже больше).

К чему это – к тому, что опасности и угрозы сопровождали нас всегда и относительно недавно замечать их было просто-таки необходимо для выживания. Стресс такого рода у нас был связан в первую очередь со страхом, в меньшей степени с агрессией. Условия сильно изменились в последние несколько десятков тысяч лет, когда в человеческом обществе жить было уже вполне сносно, и еще сильнее в последние 100-150 лет, когда основную опасность для человека стали представлять хронические заболевания вроде запушенной гипертонической болезни, стенокардии или онкологии, до которых древний человек доживал редко или же умирал от этих причин быстро, а более поздний человек боялся гораздо больше различных эпидемий (к слову, за сотню лет на рубеже 19 и 20 веков от одной натуральной оспы умерло до 500 млн человек, а ведь была куча других эпидемий, хотя вспоминают все, в основном, мировые войны, но от обоих мировых войн погибло “только” около 100 млн человек). Это при том, что в 1900 году всё население Земли оценивалось в 1,5 млрд человек, а в 1950 – в 2,5 млрд. Впрочем, сейчас нет ни таких глобальных войн, ни таких смертоносных пандемий, поскольку общество большинства стран не сильно милитаризовано, а профилактикой различных инфекций заняты огромные медицинские и эпидемиологические структуры. Да и жизнь в городе и различных более отдаленных населенных пунктах стала гораздо комфортнее и безопаснее.

Но страх как был нашим вечным спутником, так и остался. Ранее он был вполне оправдан и в тех случаях, когда не мешал преодолению трудностей, не раз спасал жизнь человека. Сейчас же этот аффект в немалом проценте случаев выражен в различных патологических формах тревожности (ГТР, ПТСР, паническое расстройство, изолированные фобии) и, в целом, часто воспринимается нами, как нечто чуждое и не столь нужное, а главное – как нечто довольно неприятное. И так оно и есть, ведь по сути своей большая часть тревог – страх беспредметный, обобщенный, не всегда понятный рационально. Но одним лишь осознанием отсутствия разумных причин бояться или неким волевым усилием побороть страх достаточно сложно, при ярких клинических тревожных состояниях – практически невозможно взять и перестроиться самостоятельно.

Это с одной стороны, это то, что как будто на поверхности и именно так я рассуждал раньше. Однако, сейчас (прооппонирую себе же) считаю, что “эволюционная теория” тревожных расстройств несколько утрировано объясняет происходящие в психике процессы. В доисторическом периоде всё же частый аффект тревоги или различные страхи, скорее всего, испытывало большинство по тем или иным причинам, а сейчас длительные тревожные состояния в рамках тревожных расстройств возникают не более чем у 7-12% популяции (на протяжении жизни до 30% испытывают патологию тревожного спектра, но это обычно не истинные, рецидивирующие патологии), при чем у женщин в 3 раза чаще, чем у мужчин. То есть тот первобытный страх древнего человека – не совсем одно и то же, что испытывает человек с агорафобией или ГТР.

Дело в том, что древний человек практически жил аффектом (кратковременными сильными эмоциями) и принимал решения, исходя из этого аффекта. Здесь и сейчас. У современного же человека заметно изменилось отношение между аффектом и интеллектом, в каком-то смысле интеллект стал преобладать над аффектом и последний в течение эволюции (не только биологической, но и социальной) стал стираться.

Все это происходит по мере смены эмоционального восприятия, когда человек относится к миру как к чему-то одушевленному, к восприятию предметному, когда возможно рассмотрение чего-либо как неодушевленного объекта, предмета, образа. То есть тревога нынешнего человека неразрывно связана с опредмечиванием мира, с его абстрактным мышлением, когда аффект направлен не на текущую актуальную ситуацию, а ориентируется на некоторые образы, личностные смыслы, которых перед глазами нет. То есть по сути наши страхи и тревоги напрямую связаны с интеллектом и процессами мышления. В этом основное различие того, что испытывают животные и древние люди от того, что испытывает современный социализированный человек, и судя по всему, именно поэтому теперь далеко не большинство людей руководствуются преимущественно сиюминутными реакциями.

В последние 60-70 лет человечество потратило огромное количество ресурсов на понимание механизма тревоги и терапию тревожных расстройств, а эта статья призвана обобщить некоторые тезисы и описать одну из основных групп противотревожных средств – анксиолитики группы бензодиазепинов.


Тревожные расстройства


Тревога, как таковая – стандартная эмоция, которую можно описать как опасение или страх чего-то неопределенного. В целом, тревога дает нам немного возбуждения и настороженности, несколько мобилизует энергетический ресурс для возможного ответа на угрозу, что в некоторых ситуациях может быть полезно. Но тревога также заставляет нас ограничивать социальное взаимодействие и влияет на наши решения таким образом, чтобы заставить нас обезопасить различные уязвимые места. Предпосылок у тревоги может быть много: это и несоответствие желания или влечения установленным социальным нормам, невротический или межличностный конфликт или же риск неудовлетворения потребности (например, в принятии в новом коллективе). Всё это будет вариантом нормы, пока тревога, возникшая на фоне вышеуказанных или иных социальных/психических процессов, не станет дезадаптивной, то есть по сути пока она не станет основной формой взаимодействия с миром или не будет иным образом мешать психическому и социальному благополучию.

Тревожные расстройства включают в себя генерализованное тревожное расстройство, паническое расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, социальное тревожное расстройство (социофобия) и изолированные фобии (агорафобия, акрофобия). Также иногда обсессивно-компульсивное расстройство вносят в регистр тревожных, но это не совсем верно, поскольку там тревога – это непостоянный симптом, а не первичное состояние. Вторичный тревожный синдром может развиться на фоне серьезных физиологических нарушений, нечто подобное нередко происходит и на фоне злоупотребления ПАВ.

При генерализованном тревожном расстройстве длительное состояние тревоги (минимум несколько недель, с короткими просветами или вообще без них) ведет к истощению нервной системы с исходом в невротические или реактивные состояния, человек что называется “выгорает”, теряет работоспособность, а нередко даже способность хоть как-то коммуницировать с другими. Клинический яркое ГТР (в обострении) – это очень печальное зрелище, человек буквально приковывается к одному месту (комнате, квартире), часами ходит из угла в угол, не может начать и запланировать никакую более-менее сложную деятельность (работать, учиться, строить отношения), страдает от тахикардии, потливости и головной боли. Мыслительный процесс наполнен переживаниями о настоящем и будущем, характерны катастрофизация и другие когнитивные искажения. При этом резко нарушается сон (очень тяжело заснуть, сон поверхностный), чувствуется слабость в теле, ухудшаются когнитивные способности, при этом расслабиться и отдохнуть просто не получается, иногда часами, иногда сутками с небольшими перерывами на короткий сон. Всё это может длиться несколько месяцев и даже после исчезновения симптомов и относительно долгой ремиссии в дальнейшем может случится рецидив (т.н. рекуррентное ГТР).

[Частота встречаемости тревожных расстройств довольно велика, хотя и гетерогенность в группе тревожных расстройств выше, чем у депрессивных, а также они всегда лучше выявляются, поскольку обычно пациент сразу же понимает, насколько нерациональны его ощущения и насколько они мешают нормальной жизни, особенно это касается панических атак. Если смотреть на статистику ГТР и риска БДР, то вероятность депрессивного эпизода в течение жизни значимо выше, чем патологической тревожности. Но при этом для ГТР и других тревожных расстройств высока коморбидность (то есть состояния встречаются совместно) с депрессивными состояниями, дистимией, ПТСР, социофобией, пограничным расстройством личности и зависимостями. Всё это выделяет тревожные расстройства в разряд важных и значимых заболеваний, а потому существует множество препаратов и схем лечения, направленных на подавление тревожного состояния и, чаще всего, долговременное улучшение достигается только медикаментозной терапией. Хотя эффективность психотерапевтических методик, в частности КПТ, также не следует сбрасывать со счетов]

Нейробиология тревожных расстройств


ГТР – в целом, скорее проблема психики, чем нейробиологии (гены вносят вклад в 30-50% случаев), однако, как нейробиология может влиять на психику, так и психика на нейробиологию и в случае ГТР иногда можно найти повышенные уровни норадреналина крови (но это не слишком корректный маркер для оценки изменений в ЦНС), выявляется сниженная экспрессия регуляторных альфа-2-рецепторов (ЦНС труднее ограничить норадреналиновое возбуждение). Та или иная слабость ГАМК-системы (дисбаланс возбуждения/торможения) или нарушения серотонинергической передачи также могут влиять на риск тревожных расстройств, и более всего это эти нарушения мешают корректной работе миндалины мозга, которая генерирует наше защитное поведение и формирует сигналы, которые мы в итоге будем интерпретировать как тревогу или страх в контексте ситуации.

В целом, нейробиологически патологическую тревожность можно объяснить гиперактивацией базолатеральной миндалины и последующим ростом возбуждения ЦНС, которое сильно завязано на глутаматергической передаче. Это происходит в ответ на повседневные опасения, которые с подачи миндалины разгоняются базальными ганглиями (способными к долговременному потенцированию), в результате эти опасения превращаются в клинически выраженный тревожный мыслительно-эмоциональный коктейль и все это приобретает клиническое значение, когда префронтальная кора и передняя поясная кора не могут сдержать и достаточно контролировать данный аффект. Также взаимные связи миндалины с голубым пятном (центр норадреналина) приводят к усилению релиза норадреналина в разные области ЦНС, в том числе и миндалину, это способствует повышению артериального давления и другим неприятным физиологическим моментам. Активация проекций миндалины в парабрахиальное ядро и лимбическую систему в целом приводит к повышению частоты дыхательных движений, чувству нехватки воздуха, потливости, дрожи и другим вегетативным эффектам.

Благодаря плато возбуждения, которое держится базальными ганглиями, тревога становится длительной, это возбуждение также переходит на гиппокамп и гипоталамус для соотнесения сигнала с текущими факторами среды (здесь могут подключаться негативные ассоциации), уже затем только возбуждение достигает корковых отделов, которые, как уже было сказано, в случае патологии не справляются с контролем этого возбуждения.

[Гиппокамп при длительных тревожных состояниях может уменьшаться в объеме так, как это происходит, например, при рекуррентном депрессивном расстройстве. Гиперактивация гиппокампа особенно связана с ПТСР, происходит как бы реакция на воспоминание, а также с паническим расстройством, это связано с тем, что гиппокамп участвует в процессах распознавания контекста]

Это в совокупности приводит к активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и повышенной секреции кортизола, что в свою очередь негативно влияет на нейропластичность (угнетается нейрогенез, количество дендритных шипиков и синаптических связей) и серотонинергическую передачу, что приводит к усилению тревожного аффекта и так круг замыкается. Активность префронтальной коры в этой ситуации будет расти совместно с активацией миндалины, при этом связность двух отделов будет нарушена, что можно трактовать как неадаптивные и неэффективные попытки регуляции негативных эмоций. Глутамат и катехоламины (в основном, избыток норадреналина) играют важную роль в реализации тревожного аффекта.

⓶ БЕНЗОДИАЗЕПИНЫ ⓶


Транквилизаторы




Термин "транквилизатор" (лат. "успокаивать") немного устарел и в западной традиции применяется ко всем седативным средствам в целом. В нашей же, еще советской системе, транквилизаторы разделяли на большие (нейролептики) и малые (собственно анксиолитики), и к тому были и остаются свои причины, а именно, что нейролептики, во-первых, очень хорошо снимают психомоторное возбуждение практически любого генеза (а это симптом многих тревожных расстройств), а во-вторых, нередко применяются в качестве основной или вспомогательной терапии некоторых тревожных состояний.

Транквилизаторы призваны снижать уровень тревоги и беспокойства, снимать раздражение и психическое напряжение, выраженное в суетливости и затруднении социальных контактов, снимать вегетативные симптомы тревожных расстройств (чувство сердцебиения, тахикардия, потливость), способствовать легкому засыпанию и делать сон более глубоким, когда это необходимо. Транквилизаторы часто применяются в психиатрии для снижения побочных эффектов антидепрессантов в первые 1-2 недели начала курса и совместно с антипсихотиками для снятия психомоторного возбуждения при психотических и иных состояниях. Реже транквилизаторы применяются в качестве противосудорожных средств (хотя конкретно высокодозовый диазепам в этом плане применяют довольно часто), а также в качестве адъювантной терапии совместно с анальгетиками и общими анестетиками.

Пожалуй, самыми известными и эффективными противотревожными средствами являются транквилизаторы группы бензодиазепинов, которые успешно применяются с 1959 года по сей день. Чуть раньше, в 1955, начал применяться мепробамат, но он оказался менее эффективен и был скорее просто седатиком. Бензодиазепиновые транквилизаторы же когда-то были психиатрическим назначением №1 в США (в первую очередь, речь про Валиум), из-за чего в дальнейшем стало понятно, что бесконтрольный прием этих препаратов имеет серьезные последствия в виде синдрома отмены и зависимости. Однако, следующая волна массовых назначений антидепрессанта флуоксетина (нация Прозака) показала, что стремление к американской мечте у многих сопровождается значимыми психическими нарушениями. Ну, или что фармацевтические гиганты всегда найдут, как продать счастье и покой в красивой обертке.

[В сегодняшних реалиях на Западе транквилизаторами можно назвать огромное количество групп препаратов, включая барбитураты, бензодиазепины, общие анестетики, габапентиноиды (габапентин, прегабалин), некоторые антипсихотики, бромиды, алкоголь, каннабис и так далее. В российской же действительности транквилизаторами обычно называют только анксиолитики, включая бензодиазепиновые и небензодиазепиновые препараты, большинство из которых заточено на модуляции ГАМКергической системы, но также к анксиолитикам относят гистаминолитик гидроксизин (Атаракс), агонист 1A серотониновых рецепторов буспирон, а в качестве анксиолитиков применяются и антидепрессанты, и некоторые антипсихотики, и нормотимики]

Бензодиазепиновые транквилизаторы делятся на дневные (медазепам, гидазепам), универсальные (алпразолам, клоназепам, хлордизепоксид) и ночные (феназепам, нитразепам, флунитразепам, мидазолам). Хотя это разделение несколько условно и дозировки алпразолама до 0,5-1 мг можно считать дневными, а клоназепам имеет достаточный седативный эффект у многих респондентов, чтобы в некоторой литературе он считался ночным.

Также бензодиазепиновые транквилизаторы имеют очень важное разделение на короткодействующие (мидазолам, триазолам), средней продолжительности действия (алпразолам, феназепам, тофизопам, темазепам, флунитрозепам) и длительнодействующие (диазепам, клоназепам, нитразепам, хлордиазепоксид). Здесь важно то, что короткодействующие бензодиазепины практически не применяются в качестве анксиолитиков из-за высокого риска злоупотребления и необходимости частого приема, также они чаще остальных вызывают амнезию. В большинстве случаев бензодиазепины средней продолжительности действия являются препаратом выбора при тревожных расстройствах, при некоторых состояниях возможно назначение диазепама, клоназепама и нитразепама (при этом фактически нитразепам уже почти не применяется).


Химическая структура бензодиазепинов




Химическая структура бензодиазепинов характеризуется наличием бензодиазепинового ядра, состоящего из сочлененного бензольного кольца и гетероцикла 1,4-диазепина, замещенные 5-фенильной группой (то есть фенил радикал прикреплен к 5 атому), которая повышает гидрофобные свойства бензодиазепинов, то есть жирорастворимость (считается, что мидазолам и лоразепам менее липофильны). Ядро скелета бензодиазепинов может содержать радикалы в 1, 2 и 7 положении, а фенильная группа в положении C2 (2’). Наибольшую значимость имеют электроотрицательные (Cl, Br, NO2) заместители в 7 и в меньшей степени 2’ положении, они увеличивают функциональную активность молекулы, иначе говоря повышается мощность эффекта.

[Также, основываясь на метаболитах диазепама, можно предположить, что замещение гидроксигрупой в положении R3 (диазепам=>темазепам) делает препарат более короткодействующим (8-10 ч) с более быстрым началом эффекта, а демитилирование (то есть CH вместо C-CH3) в R1 положении (диазепам=>нордиазепам), удлиняет продолжительность действия бензодиазепинов]

Бензодиазепины можно разделить на производные кетонов и триазолов, в случае кетонов в положении C2 находится карбонильная группа (C=O), к таким препаратам относится феназепам, диазепам и другие “-зепамы”, триазолы содержат конденсированное в 1,4-бензодиазепиновом скелете триазольное кольцо – это алпразолам, триазолам и иные “-золамы”, которые встречаются несколько реже кетоновых бензодиазепинов, хотя все еще имеют большое значение в различных клинических областях медицины. Также есть бензотиенозепины с кольцом тиофена в структуре ядра молекулы (клотиазепам, бентазепам), содержащего, как можно догадаться по приставке тио-, атом серы. Эти препараты действуют практически также, как бензодиазепиновые транквилизаторы, но их значение невелико и в серию они не пошли.

Относительно похожую с бензодиазепинами структуру имеют бензоТиазепины (также с атомом серы, но в другом положении) – это, к примеру, дилтиазем, блокатор кальциевых каналов, который применяется при нарушениях ритма и артериальной гипертензии. Что интересно, дилтиазем проявляет и некоторые эффекты на ЦНС, усиливая анальгетический эффект опиоидов без риска усиления угнетения дыхания, а также дилтиазем экспериментально уменьшал тягу к психостимуляторам, скорее всего, за счет влияния на дофаминергическую и глутаматергическую передачу, с которой кальциевые каналы связаны довольно тесно.

Замещенные бензодиазепины можно разделить на следующие группы:


• 7-нитрозамещенные (клоназепам, флунитразепам, нитразепам)

Представители данной группы имеют довольно длительное действие (период полувыведения в среднем 18-40 ч) и высокий потенциал злоупотребления.

• 3-гидроксизамещенные (лоразепам, темазепам, оксазепам)

Имеют относительно небольшой период полувыведения (6-20 ч), являясь средними по продолжительности действия БДТ, седативный эффект выражен слабо, анксиолитический эффект довольно выраженный.

• 2-кетозамещенные (диазепам, празепам, клоразепат)

Классические БДТ с выраженными четырьмя основными свойствами и высокой продолжительностью действия (период полувыведения 20-100 ч), характерно наличие одного или нескольких активных метаболитов и эффекта кумуляции при длительном применении.

• Триазол-замещенные (алпразолам, триазолам, кетазолам, адинозолам)

Быстродействующие транквилизаторы с мощным анксиолитическим эффектом и небольшим периодом полувыведения (алпразолам – 11-16 ч, триазолам – 1,5-5 ч).

• Имидазол-замещенные (мидазолам, лопразолам, климазолам)

В основном, короткодействующие и используемые при анестезии транквилизаторы, лопразолам более похож на классический БДТ, его применяют при нарушениях сна.

• 1,5-бензодиазепины (клобазам)

Главный представитель – клобазам, длительнодействующий (t1/2 = 30-48 ч) и довольно мощный препарат с небольшим седативным эффектом

• Феназепам несколько атипичен и относится к 7-бромзамещенным (как слабенький гидазепам) 2'-хлорзамещенным(как мощный клоназепам) бензодиазепинам.



Фармакология бензодиазепинов


Выделяют 5 основных эффектов БДТ – анксиолитический, противосудорожный, миорелаксирующий, седативный, снотворный (последние два можно объединить по смыслу). Дополнительно можно выделить анальгетический эффект и амнестический эффект от некоторых препаратов.

▣ Анксиолитический (противотревожный) эффект – это снятие беспокойства, тревоги, панического состояния в кратчайшие сроки за счет действия на структуры лимбической системы. Ослабляется как сам аффект (эмоция), так и физические проявления тревожности в виде тахикардии, потливости, дрожи. Обычно общая тревожность почти полностью подавляется уже через несколько часов после приема средней дозировки, иногда тревога затухает постепенно в течение 2-5 дней приема, в течение которых концентрация препарата будет нарастать.

Анксиолитический эффект в максимальном своем проявлении может ощущаться, как повышенное оптимистическое настроение, раскрепощенность, открытость и иногда даже как эйфория, поскольку бензодиазепины могут оказывать дезингибирующее действие (тормозить торможение релиза дофамина) на систему вознаграждения, и некоторые бензодиазепины действительно повышают внеклеточный дофамин в различных отделах мезолимбического пути. Обычно малые дозы оказывают преимущественно дезингибирующее действие на эти отделы (вызывая их возбуждение), а большие дозы – преимущественно тормозное действие (подавляя это возбуждение). “Правильная” дозировка для субъективно приятных эффектов варьирует от разных факторов, профиля активности конкретного препарата и, в целом, индивидуальна.

▣ Седативный (снотворный) эффект – это угнетающее действие на ЦНС, в первую очередь на ретикулярную формацию ствола мозга, а также таламические и корковые структуры, в результате на пороговой дозировке препарата снимается возбуждение, а затем постепенно (по мере увеличения дозы) растет седация, вплоть до снотворного эффекта. Некоторые бензодиазепины имеют настолько выраженный седативный эффект, что небольшие дозировки уже считаются снотворными. Многие БДТ, собственно, при хронической бессонице назначают до сих пор, хотя сейчас есть и Z-препараты (зопиклон, залеплон, золпидем)

▣ Противосудорожный эффект – это купирование и предотвращение мышечных судорог разного генеза (при эпилепсии, интоксикации, инфекции). То есть в теории возможно использование в качестве антиконвульсантов, но бензодиазепины не являются препаратами выбора при эпилепсии, поскольку имеют слишком широкий спектр фармакологической зависимости и могут вызывать зависимость, зато как средство для экстренного купирования эпилептического приступа или эпистатуса показывают себя отлично.

Реализуется эффект за счет усиления ГАМКергической передачи в ЦНС, что само по себе препятствует распространению возбуждения из эпилептического очага по глутаматергической системе (ГАМК – эндогенный антагонист глутамата). Применяется для этого обычно диазепам в дозировке 20-40 мг, поскольку доступен, а также имеет вторичное воздействие на натриевые каналы, что усиливает общий противосудорожный эффект.

▣ Миорелаксирующий эффект – это снижение мышечного тонуса скелетной мускулатуры (на дыхательную мускулатуру БДТ влиять практически не будут, но угнетать дыхание центрально могут), которое может быть полезно при различных неврологических заболеваниях, травмах головного или спинного мозга, а также таких состояниях, как фибромиалгия и миофасциальный болевой синдром. В качестве миорелаксантов бензодиазепины не применяются ввиду наличия гораздо более селективных препаратов. Эффект реализуется на уровне мотонейронов спинного мозга и для нас большого интереса не представляет. Тем не менее, эффект этот полезен как часть премедикации перед наркозом, при мышечном напряжении разного генеза и как эффект, дополняющий противосудорожный при различных приступах.

▣ Анальгетический эффект – дополнительный эффект, упоминавшийся мной в статье об анальгетиках, связан с уменьшением болевого синдрома на уровне его проведения в задних рогах спинного мозга (там есть ГАМК-А рецепторы). Обезболивание выраженно, но его значение пока не велико из-за трудностей применения БДТ и не самой высокой эффективности существующих препаратов в этих целях, поэтому есть смысл использовать разве что в качестве адъювантов других анальгетиков.

▣ Амнестический эффект – дополнительный эффект, характерный для некоторых препаратов (флунитразепам, нитразепам и всех короткодействующих вроде триазолама) или высокодозовом приеме бензодиазепинов, а также при комбинировании БДТ с алкоголем и другими угнетающими ЦНС препаратами. Выражается в потере памяти, когда полностью или частично забывается период интоксикации транквилизаторами. Непосредственно связан со снотворным эффектом и влиянием на гиппокамп. Данный пункт, в основном, известен из-за многочисленных изнасилований и ограблений людей, которым добавляли БДТ в алкоголь без их ведома (***** drug и всё такое).

ВНИМАНИЕ! Бензодиазепины сильно угнетают ЦНС и не могут комбинироваться с другими препаратами схожего фармакологического профиля, включая алкоголь, барбитураты (корвалол в том числе), Z-drugs и вообще снотворные, баклофен, бутират, мусцимол (мухомор), а также БДТ не комбинируются с опиоидами и миорелаксантами из-за риска угнетения дыхания.

Механизм противотревожного действия BDZ


Бензодиазепиновые транквилизаторы действуют как положительные аллостерические модуляторы ГАМК-А рецепторов в различных областях головного (и спинного) мозга, включая корковые отделы, таламус, гиппокамп, стриатум, ствол мозга, обонятельный бугорок и некоторые другие.

ГАМК-А рецептор – ионотропный, а именно он контролирует прохождение ионов хлора внутрь нервной клетки, а ток хлора в клетку снижает ее возбудимость. ГАМК-А рецептор гетеропентамерный, то есть состоит из 5 разных субъединиц – это 2 α (альфа) единицы, 2 β (бета) единицы и одну γ (гамма) единицу. Бензодиазепины прикрепляются к своему сайту, отличающемуся от места прикрепления эндогенных молекул ГАМК, в результате чего ГАМКергическая передача усиливается. Реализуется это через конформационное изменение рецептора, в результате которого ГАМК проще связаться со своим сайтом связывания на этом рецепторе.

⊗ Расположены субъединицы ГАМК-А рецептора по окружности в таком порядке:


––α1== β2-γ2 ≡≡ α1==β2––


◉ Двойным равно (==) показано место связывания ГАМК, или сайт ГАМК (αβ). Происходит стандартное воздействие эндогенного тормозного медиатора ГАМК.

◉ Тройным равно (≡≡) показано место связывания бензодиазепиновых транквилизаторов, или BDZ сайт (γα), активация вызывает увеличение частоты открытия хлорных каналов. Относительно барбитуратов это более мягкое воздействие на рецептор, тем не менее вызывающее быстрый, стабильный и яркий набор фармакологических эффектов.

◉ Двойным тире (––) показано место связывания барбитуратов, или барбитуратный сайт (βα), активация увеличивает продолжительность открытия хлорных каналов. Воздействие барбитуратного типа значительно мощнее, чем действие бензодиазепинового типа, поэтому барбитураты имеют куда более выраженный седативный и снотворный эффект, а также высокую токсичность и высокий риск передозировки.

◉ Альфа-субъединица в ГАМК-А рецепторе различная в различных областях мозга, их всего 6 (α1, α2, α3, α4, α5, α6), а БДТ действуют на рецепторы, содержащие только α1, α2, α3, α5 субъединицы.

◉ К примеру, в таламусе рецептор будет такого типа ––α1== β2—γ2 ≡≡ α1==β2––, а в гиппокамповой формации ––α2== β2-γ2 ≡≡ α2==β2–– и так далее.



⊗ Степень выраженности тех или иных фармакологических эффектов будет зависеть от степени сродства к рецепторам с различным альфа-субъединицами, в результате чего некоторые бензодиазепины обладают большим седативным, большим анксиолитическим или миорелаксирующим эффектом.

◉ Рецепторы с α1 субъединицей локализуются в корковых отделах, таламусе и стволе мозга. Их активация ведет к седативному, снотворному и, в меньшей степени, противосудорожному эффекту.

◉ Рецепторы с α2 субъединицей локализуются в гиппокамповой формации, стриатуме, обонятельной луковице. Их активация напрямую связана с анксиолитическим и частично с миорелаксирующим эффектом. Приятные ощущения от транквилизаторов дает воздействие именно на такие рецепторы.

◉ Рецепторы с α3 субъединицей локализуются в латеральной перегородке, ретикулярных ядрах таламуса, некоторых ядрах ствола мозга и различных структурах спинного мозга (мотонейроны, ноцицептивного волокна задних рогов). Их активация преимущественно связана с миорелаксирующим и анальгетическим эффектом.

◉ Рецепторы с α5 субъединицей локализуются в обонятельных луковицах и пирамидальных клетках гиппокампа. Их активация связана с миорелаксирующим и амнестическим эффектом.

[Z-drugs (зопиклон, золпидем, залеплон) селективны к BDZ сайту ГАМК-А рецептора с α1 субъединицами, а следовательно, дают только седативный и снотворный эффект и практически не могут применяться для получения противотревожного или противосудорожного эффекта в том числе из-за фармакокинетических ограничений, поскольку создавались именно для облегчения засыпания и действуют такие препараты преимущественно на время сна или даже только в первые пару часов сна, как залеплон]

⓷ НАИБОЛЕЕ ЗНАЧИМЫЕ БЕНЗОДИАЗЕПИНЫ ⓷


ВНИМАНИЕ! Бензодиазепины – серьезная группа препаратов, которая по опасности зависимости находится где-то рядом с прегабалином (Лирикой) и низкодозовым трамадолом, поэтому назначение осуществляется только после консультации врача-психиатра и сам прием должен проходить под амбулаторным (в большинстве случаев) или стационарным (при тяжелой психиатрической патологии и высокодозовом применении) наблюдением.

◉ Феназепам


Советский универсальный в применении транквилизатор умеренной силы и средней продолжительности действия (до 12-16 ч). Долгое время продавался по стандартному рецепту 107-1/у и был самым доступным бензодиазепиновым транквилизатором среди аналогов, но с марта 2021 внесен в список сильнодействующих психотропных препаратов, а, следовательно, продажа возможна только через форму 148/1-у-88, но в отличие от других транквилизаторов, выписываемых по этой же форме (алпразолам, диазепам, клоназепам, медазепам, оксазепам, нитразепам), не входит в наркотические списки, тогда как другие бензодиазепины (кроме безобидного тофизопама) входят в наркотический Список III.

▣ Анксиолитический эффект умеренный, средний. Гасит тревогу более-менее надежно, но не всегда подавляет ее полностью, для этого нередко требуются повышенные дозировки (1,5-2 мг и более). Наступает противотревожный эффект не очень быстро, часто приходится ждать более 1-1,5 ч, хотя современные сублингвальные таблетки, растворяющиеся под языком, несколько ускоряют наступление эффекта.

▣ Седативный эффект выражен сильно, некоторая седация ощущается уже на 0,5-1 мг (в зависимости от индивидуальной переносимости), дозировка в 1,5-2 мг вызывает сильный седативный эффект и от нее может клонить в сон. Все, что выше 3 мг – чисто снотворная дозировка. Цифры даны усредненные, без учета толерантности, которая часто встречается у любителей различной аптеки, алкоголя и наркотиков.

▣ Миорелаксирующий эффект умеренно слабый, но тоже вносит свой вклад в общий эффект и при некоторых состояниях может дополнительно облегчить состояние и засыпание.
▣ Противосудорожный эффект минимален, им можно пренебречь.

▣ Обладает некоторыми условно антипсихотическими свойствами (это не подтвержденный, но наблюдаемый фармакологический эффект), что неплохо как при нарушениях сна, неврозоподобных состояниях, так и при необходимости купирования побочных эффектов психостимуляторов, то есть феназепам в целом довольно атипичный транквилизатор.

Применение


❖ Диазепамовый эквивалент = 10 мг (то есть 1 мг феназепама сравним с 10 мг диазепама). Не знаю, с чем это связано, но в моей практике 1 мг феназепама скорее равняется 5 мг диазепама. Скорее всего, связано с тем, что диазепам имеет более широкий спектр фарм. активности, да и просто “более классический” БДТ, если так можно выразиться.

❖ Хорошо подходит при различных невротических состояниях, связанных с тревогой, вегетативными проявлениями и бессонницей (короткий курс в дозировке 0,5-1 мг в день), а также как прикрытие одной-двух недель начала приема СИОЗС или ИОЗСН для купирования первичной ажитации от этих антидепрессантов. При различных психосоматических болевых синдромах (например, кардионевроз) эффективность также довольно высока. Менее эффективен при ГТР и паническом расстройстве (дозировки до 2-3 мг в день и выше). В ряде случаев помогает при синдроме раздраженного кишечника. Отлично подходит для эпизодического, ситуативного приема при повышенной тревожности в дозировке 0,5-1 мг однократно.

❖ Используется как корректор при тревожных состояниях на фоне приеме психостимуляторов и для облегчения засыпания после продолжительного или высокодозового употребления стимов (дозировка варьирует от 1 до 4 мг). Неплохо работает для снятия психомоторного возбуждения при психотических состояниях совместно с антипсихотиками (обычно с галоперидолом или дроперидолом).

❖ Средняя дозировка 1-2 мг/сут в зависимости от индивидуальной чувствительности (кому-то достаточно 0,25 мг 2 раза в день, кому-то 2-3 мг за день в сумме). Не рекомендую превышать рубеж в 5 мг даже эпизодически из-за сильного снотворного эффекта и длительной седации, ведь еще трое суток после приема такой дозировки седация обычно сохраняется, что нарушает как когнитивные функции, так и способность, например, управлять транспортом, а иногда вообще функционировать в обществе.

❖ Длительность курса 7-14 дней оптимальна, затем в идеале переход на эпизодический, редкий прием. При небольшой дозировке 0,5-1 мг/сут (самый максимум 1,5 мг/сут) возможно продление курса до 3-4 недель. Принимать бензодиазепины дольше месяца слишком рискованно и этот шаг требует регулярного наблюдения со стороны врача-психиатра, хотя в случае конкретно феназепама риск зависимости относительно низкий.

◉ Диазепам


Классический бензодиазепиновый длительнодействующий (более 24 ч) транквилизатор, эталон, с которым сравнивают другие бензодиазепины, поскольку диазепам обладает широким спектром фармакологической активности, имея все эффекты, характерные для БДТ. Имеет несколько активных метаболитов с разным периодом полувыведения, из-за чего фонит в организме различными транквилизаторами (темазепам, нордиазепам и т.д.) относительно долго. Выписывается на номерных бланках 148/1-у-88, входит в наркотический список III.

▣ Анксиолитический эффект выраженный: выше, чем у феназепама и ниже, чем у алпразолама. При пероральном приеме максимальный противотревожный эффект развивается не сразу, обычно требуется 1,5-2 часа для раскрытия эффекта.

▣ Седативный эффект выражен примерно, как у феназепама, то есть относительно сильный. Это дополняет анксиолитический эффект при тревожных состояниях. Можно добиться умеренно сильного снотворного эффекта при дозировках от 15-20 мг. Допустимо применять для снятия психомоторного возбуждения в ряде состояний (при психотических – совместно с антипсихотиками).

▣ Миорелаксирующий эффект выраженный, может применяться при соответствующих состояниях, связанных с мышечными спазмами.

▣ Противосудорожный эффект выраженный, применяется при эпилептическом статусе для снятия приступа, имеет дополнительную противосудорожную активность, связанную с ослаблением активности натриевых каналов.

[Диазепам имеет аж несколько активных метаболитов, из которых есть долгоиграющий нордиазепам (t1/2=60 ч), который затем переходит в короткоживущий оксазепам (t1/2=9 ч), а также диазепам превращается в темазепам (t1/2=14 ч). Оксазепам и темазепам даже используются как отдельные препараты и имеют неплохой анксиолитический эффект. То есть двухнедельный курс диазепама прикроет еще от 3 до 5 дней после прекращения приема]

Применение


❖ Наиболее универсальный препарат с точки зрения назначения и может применяться по всем тем же показаниям, по которым применяется феназепам (см. выше). Применяемые при неврозоподобных состояниях дозировки начинаются с 5-10 мг. При бессоннице рациональнее применять Z-препараты или феназепам.

Гораздо эффективнее феназепама при ГТР и паническом расстройстве и применяется в этом ключе в дозировке до 15-20 мг/сут. В целом, весь спектр тревожных расстройств от ГТР до ПТСР и изолированных фобий хорошо поддается коррекции с помощью диазепама. Несколько лучше справляется с купированием побочных эффектов психостимуляторов (ажитация, тревога, бессонница), чем феназепам, в последнем случае дозировка 10-20 мг однократно в большинстве случаев достаточна.

❖ Эпизодическое ситуативное применение оптимально. Курс 7-14 дней на дозировке 5-10 мг допустим при тревожных состояниях различного генеза (при ГТР это программа минимум, при большинстве невротических и реактивных состояний – скорее максимум). Более длительные курсы и дозировки только при серьезных показаниях и под наблюдением.

◉ Клоназепам


Клоназепам (“царь-транк”) – мощный бензодиазепиновый транквилизатор длительного действия (t1/2 более 24 ч, но реально эффект длится куда меньше) с преимущественно противосудорожной активностью. Активных метаболитов не имеет и поэтому эффект кумуляции (накопления) меньше, чем у диазепама. Относится к 7-нитрозамещенным бензодиазепинам, которые обычно имеют высокий наркогенный потенциал. Выписывается на номерных бланках 148/1-у-88, входит в наркотический список III.

▣ Анксиолитический эффект достаточно надежный и сравним с диазепамом, но слабее, чем у алпразолама. Хорошо снимает тревожность при различных патологических (панические атаки, ГТР, фобии) и невротических состояниях, но для раскрытия эффекта необходимо 1-2 часа.

▣ Седативный эффект выражен умеренно и относительно слабый на дозировках 0,5-1 мг, хотя более высокие дозировки дают отчетливую седацию и снотворный эффект (2-4 мг за прием). Применять в качестве снотворного в ряде случаев возможно, но долгосрочно это не рационально из-за высокого риска лекарственной зависимости. Для снятия психомоторного возбуждения использовать клоназепам – слишком круто, лучше обойтись диазепамом или феназепамом, хотя и такое применение, в том числе при маниакальных состояниях совместно с антипсихотиками, имеет место быть.

▣ Миорелаксирующий эффект выражен довольно сильно, что хорошо дополняет противосудорожную активность.

▣ Противосудорожный эффект один из наиболее выраженных в классе, поэтому ограниченно применяется в том числе при эпилепсии, эффективность высока как при тонических, так и при клонических судорогах. Также применяется при акатизии, вызванной нейролептиками, и вообще всяко разной спастичности мышц.

Применение


❖ Диазепамовый эквивалент = 20 мг (то есть 1 мг клоназепама сравним с 20 мг диазепама). Считаю, что эта цифра близка к истине, хотя и несколько условна.

❖ Диапазон дозировок от 0,5 до 6 мг/сут, при этом рекомендуется принимать минимально подходящую и без строгих показаний не заходить за диапазон в 0,5-2 мг/сут, так как наркогенный потенциал клоназепам имеет действительно повышенный.

❖ Оптимально применять эпизодически по 1-2 мг (не более 2 мг в сут), допустимы короткие курсы 3-7 дней (1-2 мг/сут). Чтобы поддерживать равномерный эффект, суточная доза делится на 2-3 приема, нередко получается, что длительнодействующим клоназепам является только на бумаге, вероятно это зависит от метаболизма препарата в печени. Более длительные курсы и более высокие дозировки ИСКЛЮЧИТЕЛЬНО под наблюдением и по назначению врача-психиатра или невролога.

[Зависимость от алкоголя или ПАВ считается противопоказанием к назначению клоназепама, и не спроста. Вообще бензодиазепины не рекомендуется назначать при наличии в анамнезе алкогольной или наркотической зависимости, а также при некоторых расстройствах личности]

❖ В целом, я бы не советовал применять этот препарат при тревожных расстройствах с легкой и средней тяжестью течения (особенно если есть альтернатива) и уж тем более при различных невротических состояниях и в качестве бытового снотворного. Клоназепам – тяжелая артиллерия для купирования обострения панического расстройства и тяжелого ГТР, в некоторых случаях (оффлейбл) может применяться при терапии социофобии. Это препарат второй линии, если не помог феназепам, диазепам и алпразолам, поэтому максимум, что допустимо – эпизодическое применение и низкодозовые короткие курсы.

◉ Алпразолам


Алпразолам – относительно короткодействующий (около 12-14 ч) мощный универсальный (в малых дозах “дневной”), бензодиазепиновый транквилизатор, который отличается в первую очередь сильным анксиолитическим действием. Относится к триазол-замещенным бензодиазепинам, которые практически лишены эффекта кумуляции и действуют относительно недолго (менее суток). Есть малоактивные метаболиты, но никакого вклада в общий эффект и его продолжительность они не вносят. Выписывается на номерных бланках 148/1-у-88, входит в наркотический список III.

▣ Анксиолитический эффект один из самых сильных в классе, наступление эффекта довольно быстрое (обычно в течение 30-40 мин), надежно подавляет тревогу различного генеза. Самый эффективный препарат при паническом расстройстве, в том числе ПР с агорафобией. Сильный антипанический эффект связывают с ослаблением активности норадренергической системы ЦНС (даже АД может несколько снизится), это бонусный фармакологический эффект, по-видимому, дает дополнительное триазольное кольцо.

▣ Седативный эффект выражен слабо, при дозировках выше 2-3 мг может вызывать умеренную седацию. В сон, в целом, от алпразолама не клонит, но облегчить засыпание при различных состояниях он также может.

▣ Миорелаксирующий эффект выражен слабо и его можно не учитывать.

▣ Противосудорожный эффект также очень слабый и в качестве препарата при судорогах алпразолам никак не применишь.

▣ Антидепрессивный эффект – уникальный эффект, который доказан только для двух триазолобензодиазепинов (алпразолам, адинозолам), позволяющий более широко применять алпразолам при депрессивных расстройствах, в симптоматике которых выражена тревожность, а также при различных смешанных состояниях. Одно из исследований показало, что внеклеточные уровни дофамина в стриатуме умеренно повышаются при приеме алпразолама (по крайней мере выше, чем при приеме такого мощного препарата, как лоразепам), что может частично объяснять быстрый антидепрессивный эффект.

Применение


❖ Диазепамовый эквивалент = 20 мг (то есть 1 мг алпразолама сравнимо с 20 мг диазепама). Цифра близка к истине, но относится только к анксиолитическому эффекту алпразолама. Я бы назвал алпразолам одним из мощнейших транквилизаторов-анксиолитиков.

❖ Диапазон дозировок: 0,25-4 мг/сут. Обычно терапию начинают с 0,25-0,5 мг 2 раза в день, не рекомендуется повышать дозировку выше 2 мг/сут из-за риска зависимости, который у алпразолама достаточно высок, хотя при тяжелом паническом расстройстве иногда и назначают до 6-8 мг/сут до стабилизации состояния, но по уму это лучше делать в стационаре.

❖ Лучше всего применять эпизодически 0,5-2 мг в день, когда это действительно необходимо. Допустим курс до 7-14 дней на дозировке 1-2 мг/сут, все что больше и дольше – под тщательным наблюдением врача. Это что касается нетяжелых тревожных расстройств и неврозов, в таких случаях относительно короткий курс с дальнейшей поддерживающей медикаментозной (или психо-) терапией позволяет достигнуть полного восстановления. При неэффективности этих мер и наличии конкретных показаний уже назначают более высокие дозировки и более длительные курсы с регулярным наблюдением динамики.

[Бензодиазепины применяют совершенно различными способами: перорально, сублингвально, ректально, внутримышечно и внутривенно, однако, были и другие способы: алпразолам испытывался для интраназального (Панистат) и ингаляционного (Staccato Alprazolam) введения, но чует мое сердце, что такие формы не приживутся из-за повышенного риска злоупотребления за счет более быстрого наступления эффекта]

❖ Допустимо использовать как адъювантный препарат при терапии депрессивных расстройств с выраженной тревожно-фобической или панической симптоматикой. При депрессивных расстройствах в некоторых случаях применяется совместно с антидепрессантом в первые 1-3 недели приема в дозировке 1-2 мг/сут, это бывает необходимо при выраженной тревожной симптоматике или для купирования побочных эффектов СИОЗС и ИОЗСН, которые в первые несколько дней могут спровоцировать тревогу и ажитацию у некоторых групп пациентов.

Единственным ограничением применения алпразолама в РФ является меньшее качество самого алпразолама отечественного производства по сравнению с эталонным Ксанаксом, а также отсутствие пролонгированных форм, которые бы уменьшали риск зависимости (например, таких как Ксанакс ретард).


◉ Другие бензодиазепины


▣ Самыми мощными и аддиктивными транквилизаторами являются дизайнерские бензодиазепины, такие как флуалпразолам, флунитрозолам, флуброзолам и клоназолам. Как можно заметить, все они относятся к классу триазол-замещенных и многие имеют нитрогруппу в 7 положении, что как бы намекает на их высокую аддиктивность. К примеру, 1 мг клоназолама (гибрид клоназепама и алпразолама) – это эквивалент 50 мг диазепама, а 1 мг флунитразолама (тот же гибрид, только со фтором вместо хлора) эквивалентен 100 мг диазепама. Цифры, на самом деле, прикидочные и эти вещества малоисследованы, но то, что они очень мощные, сомнений ни у кого не вызывает.

▣ Тофизопам – самый необычный препарат группы бензодиазепинов, который нельзя назвать классическим транквилизатором, это атипичный анксиолитик и мягкий антипсихотик, действующий за счет ингибирования фосфодиэстеразы 4 и 10 типа (в меньшей степени 2 и 3 типа). За счет ингибирования ФДЭ 4 достигается небольшой антидепрессивный и мягкий стимулирующий эффект (дозировка 50-100 мг/сут), за счет ингибирования ФДЭ 10 проявляются антипсихотические и противотревожные свойства (дозировка от 200 мг/сут).

Препарат интересный, но довольно слабый и применяется при различных невротических состояниях или в качестве вспомогательной терапии депрессивных и тревожных расстройств, ограниченно также при более тяжелых психотических состояниях в комбинации с более серьезными препаратами. В чем плюс – тофизопам имеет очень низкий потенциал злоупотребления и может применяться часто и длительными курсами (по 2-3 месяца и более). Да и купить его относительно легко, поскольку ни в какие списки тофизопам (Грандаксин) не внесен.

[Другим, но более селективным ингибитором ФДЭ 4 типа является экспериментальный препарат Ролипрам, который имеет вероятные антидепрессивные и ноотропные свойства. Селективный же ингибитор ФДЭ 10 Мардеподект проявляет умеренный антипсихотический эффект с минимальным количеством побочных, что очень бы пригодилось в психиатрии, но пока не судьба]

▣ Медазепам и гидазепам – сравнительно слабые бензодиазепиновые транквилизаторы из разряда дневных, то есть практически без седативного эффекта, с умеренным анксиолитическим действием. Медазепам в целом хорош, гидазепам послабее. Эффективны эти препараты, к сожалению, не для всех. Если есть возможность принимать их вместо более сильных БДТ и если они помогают, то лучше на них и оставаться, так как риск зависимости и синдрома отмены у них гораздо ниже.

⓸ НЕКОТОРЫЕ ФАКТЫ О БЕНЗОДИАЗЕПИНАХ ⓸


✪ О побочных эффектах. Последние данные говорят о том, что длительный прием (от полугода до нескольких лет) бензодиазепинов у многих респондентов ведет к некоторому снижению когнитивных функций (ухудшение внимания, памяти, скорости мышления) и скорости реакции, в редких случаях этот эффект остается даже через 3 месяца после отказа от бензодиазепинов. Есть данные об органических изменениях головного мозга длительно принимающих бензодиазепины, сходных с изменениями при алкоголизме, но это чисто корреляционные исследования (неясно, что причина, а что следствие). У пожилых негативное влияние на когнитивные функции наиболее выражено.

К другим побочным эффектам относится излишняя седация, сонливость, спутанность сознания, головокружение, нарушение координации движений и соответственно затруднение управления транспортом, в редких случаях БДТ могут несколько ослаблять иммунитет.

[К слову, толерантность к бензодиазепинам у большинства людей развивается довольно медленно, если до этого у них не было склонности к злоупотреблению алкоголем или наркотической зависимости. Многие сидят на транквилизаторах годами, условно повышая дозировку не более чем на 10% в год, а часто и вообще сохраняя первоначальную]

✪ Прием бензодиазепинов совместно с флуоксетином, сертралином или флувоксамином может замедлить их метаболизм и увеличить концентрацию, поэтому подобного взаимодействия лучше избегать или использовать транквилизаторы с небольшим периодом полувыведения (феназепам, в отдельных случаях алпразолам).

✪ В целом, при пероральном приеме фармакокинетика BDZ отличается высокой биодоступностью до 90-95%, умеренно быстрым нарастанием концентрации до максимальных значений (до 1-2 ч в зависимости от препарата), а также умеренно сильным связыванием с белками плазмы, производные триазола (алпразолам, адиназолам) меньше связываются с альбуминами крови (80-85%), тогда как стандартные кетоновые БДТ такие как диазепам почти полностью находятся в связанном состоянии (около 98%), чем может объясняться большая эффективность препаратов группы триазола (алпразолам).

✪ Все бензодиазепины (кроме тофизопама) имеют синдром отмены при приеме от 6-8 недель до нескольких месяцев и более, чем выше суточная дозировка и длительность курса – тем тяжелее собственно синдром отмены и риск зависимости, который у бензодиазепинов относительно высокий. Синдром отмены начинается через 2-4 или 5-7 дней (в зависимости от препарата) после отмены и включает в себя тревогу, дрожь, усиленное потоотделение, спутанность сознания, ухудшение работоспособности и иногда присоединяются судорожные расстройства, длится это все обычно 2-3 недели с постепенным восстановлением к норме. Важно, что кроме риска синдрома отмены есть и риск лекарственной зависимости. Поэтому всегда используйте МИНИМАЛЬНО ЭФФЕКТИВНЫЕ дозировки транквилизаторов и МИНИМАЛЬНО ВОЗМОЖНУЮ длительность приема, это вам не глицин.

К примеру, после 1 месяца приема алпразолама в низкой дозировке (0,5-1 мг/сут) частота синдрома отмены около 5%, если курс был от 6-8 месяцев и более – то частота серьезного синдрома отмены уже около 45%. При этом у трети пациентов после отказа от алпразолама через 2 месяца терапии наблюдалось выраженное усиление тревожной симптоматики, но это не обязательно происходит в рамках синдрома отмены, здесь речь скорее о необходимости поддерживающей терапии после отмены БДТ в ряде случаев. Примерно те же цифры у диазепама, меньше всего риска у феназепама, медазепама и гидазепама (у тофизопама его нет вообще), а у клонозепама и нитразепама риск будет еще выше, чем у всех вышеперечисленных препаратов

✪ Если вы уже длительно принимаете бензодиазепины без назначения врача и пытались прекратить прием, но безуспешно, а также если синдром отмены слишком силен, следует перейти к двухмесячной схеме отказа:

◼︎ Неделя 1 – замена вашего транквилизатор на диазепам в эквивалентной дозировке (обычно это 10-30 мг). При невозможности достать диазепам пойдет феназепам в начальной дозировке 2-4 мг в день с таким же постепенным снижением (если вы и так принимали феназепам – оставляем его в текущей дозировке). На этом этапе также может начаться психотерапия.

◼︎ Неделя 2 – снижение до 7/8 суточной дозы

◼︎ Неделя 3 – снижение до 6/8 суточной дозы

◼︎ Неделя 4 – снижение до 5/8 суточной дозы

◼︎ Неделя 5 – снижение до 4/8 суточной дозы

Если после снижения более чем на 4/8 суточной дозировки начинается резкое ухудшение, на этой дозировке (50%) поддерживается терапия еще 2-3 месяца и затем происходит дальнейшая постепенная отмена.

◼︎ Неделя 6 – снижение до 3/8 суточной дозы

Опционально на 6 неделе подключается сертралин 50 мг/сут, курс 2-3 месяца, так отмена происходит значительно мягче.

◼︎ Неделя 7 – снижение до 2/8 суточной дозы

◼︎ Неделя 8 – снижение до 1/8 суточной дозы

К девятой неделе прием БДТ полностью прекращается. При таком подходе синдром отмены будет минимален, возможна поддержка эпизодическим применением фенибута (1-3 таб) в тяжелые дни и несколько дней после полной отмены БДТ. Вальпроевая кислота в качестве поддерживающей терапии может вводится в схему при возникновении трудностей отказа от бензодиазепинов курсом на 2-3 месяца в дозировке 1000-1500 мг/сут.

Для облегчения засыпания в этот период допустимо использовать миртазапин (7,5-15 мг на ночь), это четверть-половина таблетки или 12,5 мг амитриптилина (пол таблетки). Психотерапия в течение 1-2 месяцев (КПТ и/или терапия контроля паники) также облегчает отказ от бензодиазепинов.