Фитопрепараты с антидепрессивным потенциалом. Родиола розовая. Зверобой.

Словарь сокращений


АД – артериальное давление
ЦНС – центральная нервная система
ГЭБ – гематоэнцефалический барьер
ЖКТ – желудочно-кишечный тракт
РКИ – рандомизированное контролируемое исследование
СОД – супероксиддисмутаза
ГТП – глутатионпероксидаза
МДА – малоновый диальдегид
ЛПНП – липопротеиды низкой плотности (т. н. плохой холестерин)
ИМАО – ингибитор моноаминоксидазы
КОМТ – катехол-о-метилтрансфераза
PFC – префронтальная кора
БАР – биполярное аффективное расстройство
СИОЗС – селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
ИОЗСН – ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина
ТЦА – трициклические антидепрессанты
НПВС – нестероидные противовоспалительные средства
SERT/NET/DAT – транспортеры серотонина, норадреналина и дофамина соответственно (переносят нейромедиаторы из синаптической щели обратно в пресинапс)
ОРВИ – острая респираторная вирусная инфекция
DBH – дофамин-бета-гидроксилаза (обеспечивает переход дофамина в норадреналин)

Родиола розовая

Общая информация


Родиола розовая (Rhodiola rosea), называемая также золотым корнем, традиционно используется в различных регионах от Скандинавии до Китая и является одним из самых популярных растений, используемых в качестве адаптогена и тонизирующего средства. Популярнее разве что женьшень (который Panax ginseng), и это связано в том числе с ожидаемой эффективностью, то есть как женьшень, так и родиола более-менее неплохо показывают себя в клинических условиях. Изучена, в основном, только родиола розовая, но есть еще пару менее значимых, но потенциально полезных видов, в рамках данной статьи мы их рассматривать не будем.

Считается, что родиола повышает физическую выносливость и работоспособность в целом, помогает преодолеть стрессовые ситуации, облегчает течение острых респираторных инфекций, снижая чувство утомляемости и слабости, повышает общий эмоциональный фон и положительно влияет на когнитивные способности. Также применяется в качестве добавки для продления жизни.

Имеет умеренный стимулирующий эффект, который выражен заметнее в сравнении с аналогами. В целом, родиола надежнее, чем другие адаптогены, улучшает эмоциональное состояние, из-за чего родиолу часто называют природным антидепрессантом, и к тому есть некоторые фармакологические основания.


Химический состав


▣ Родиола розовая содержит две основные группы химических соединений, это фенилпропаноиды и производные фенилэтанола. Фенилпропаноиды включают розин (гликозид коричного спирта) и его производные, розарин и розавин (дигликозиды). Производные фенилэтанола – это тирозол и салидрозид, он же родиолозид (гликозид тирозола).

Внимание! Не путайте тирозол из родиолы розовой (tyrosol, пара-гидроксифенилэтанол) с торговым наименованием препарата «Тирозол» (Thyrosol), действующим веществом которого является тиамазол, последний применяется для подавления работы щитовидной железы при гипертиреозе и к настоящей статье отношения не имеет.

▣ Также важны монотерпены (главным образом розиридин и его агликон розиридол). Некоторое значение также имеют тритерпены (β-ситостерин и даукостерин) и флавоноиды, включая родиолин, родиозин, родионин, трицин (не путать с аминокислотой трицин) и прочая, прочая. β-ситостерин при умеренно больших дозировках может снижать всасывание холестерина в кишечнике, чем будет снижать уровень холестерина крови.

Наконец, в родиоле розовой есть цианогенные гликозиды вроде лотаустралина и различные органические кислоты вроде галловой, гидроксикоричной и хлорогеновой.

[Цианогенные гликозиды в данном случае абсолютно не опасны при применении экстракта, они нестойкие, для отравления придется откушать ОЧЕНЬ много свежесобранной родиолы, буквально килограммы. Эти гликозиды вызывают отравление, например, при применении в пищу маниоки, и то далеко не всегда, обычно проблемы возникают при дефиците в питании метионина и цистеина]

▣ Отдельно можно выделить флавоноид госсипетин с уникальным свойством блокировать TrkB рецептор (через него действует нейротрофин BDNF), что не очень сказывается на нейропластичности и обучении, но может быть полезно при абстиненции психостимуляторного генеза, так как теоретически госсипетин может снижать тягу к наркотику и общую тревожность на этом фоне. Структурно схож с известным ноотропом, агонистом TrkB – 7,8-DHF.

[Гликозиды – это природные и синтетические вещества, содержащие агликон, то есть основной структурный компонент, обычно это гидроксильное производное циклоалифатического или ароматического соединения и гликон, представленный различными сахарами. Иногда несколькими сахарами, в таком случае говорят о дигликозидах и тригликозидах, к последним относится, к примеру, строфантин К. Вообще дигоксин и строфантин – это одни из самых известных гликозидов (они так и называются, сердечные гликозиды), но есть и множество других гликозидов с совсем иными свойствами. Рассмотренный в прошлой статье женьшень также важен именно за счет гликозидов, агликоном которых являются панаксатриол и панаксадиол. Итак, агликон – основа, определяющая сам эффект, а гликон – это часть, которая увеличивает растворимость и период полувыведения соединения, чем напрямую влияет на эффективность и токсичность. Обычно гликозиды лучше проходят ГЭБ, что позволяет им влиять на ЦНС. К примеру, были исследования, в которых к пептидной основе энкефалина и других эндогенных опиоидов добавляли остаток гликона, чем добивались длительного и значимого центрального анальгетического эффекта]

Механизм действия


▣ Экстракт родиолы розовой умеренно обратимо ингибирует MAO-A и MAO-B, чем вызывает увеличение в синаптической щели серотонина, норадреналина и в меньшей степени дофамина. Не все компоненты, ответственные за ИMAO-активность родиолы установлены, пока известно, что розаридин эффективно ингибирует MAO-B и немного цепляет MAO-A, а салидрозид слабо ингибирует MAO-B. В целом, родиола ингибирует МАО куда менее эффективно, чем неселективные необратимые ИМАО (фенелзин, транилципромин и другие), но достаточно для изменения эмоционального состояния.

Заметно будет в первую очередь увеличение уровней серотонина и норадреналина в таких областях, как гиппокамп, кора больших полушарий и амигдала за счет ингибирования MAO-A. В прилежащем ядре (один из центров вознаграждения) повышение уровней моноаминов тоже будет, но MAO-A имеет большее сродство к серотонину и норадреналину, поэтому в отличие от них ключевой для региона дофамин повысится в меньшей степени. За счет повышения серотонинергической трансмиссии в амигдале также возможен противотревожный эффект.

Ингибирование MAO-B повысит уровни дофамина только в ограниченной области (гипоталамусе, ядрах шва и в астроцитах), где MAO-B локализуется, поэтому ИМАО и не могут вызывать мощное повышение мотивации с яркими оттенками эйфории. Тем не менее, опосредованно этот дофаминовый избыток ощущаться может. Также за счет того, что MAO-A не будет метаболизировать дофамин в центрах вознаграждения и PFC, а MAO-B не будет метаболизировать эндогенный стимулятор фенилэтиламин, возможно умеренное повышение общей активности, настроения и мотивации на фоне приема родиолы.

[В нейронах экспрессируется, в основном, MAO-A, а MAO-B чаще можно встретить в глиальных клетках вроде астроцитов, которые впрочем тоже участвуют в синаптической передаче]


▣ Родиола розовая способна ингибировать COMT (катехол-О-метилтрансферазу), за счет чего повышаются уровни катехоламинов в ЦНС (дофамин, норадреналин, адреналин). Это уникальное качество родиолы, поскольку известно довольно мало соединений с таким свойством. Фермент COMT локализуется преимущественно в коре больших полушарий (PFC), а значит, его ингибирование не приведет к стимуляции центров вознаграждения, но умеренное влияние на мотивацию, гибкость мышления и внимание возможно. Все это в совокупности формирует антидепрессивный потенциал препарата.

[Ингибиторы COMT, в первую очередь толкапон и энтакапон, применяются при лечении болезни Паркинсона для снижения биодеградации Л-допы и дофамина на периферии (клетки печени, почек и ЖКТ содержат КОМТ). Толкапон также действует в ЦНС и даже изучался, как потенциальный антидепрессант при ангедонических вариантах депрессии, но его применение опасно ввиду высокой собственной токсичностью препарата. Все препараты данной группы (толкапон, энтакапон, опикапон и другие) относятся к группе производных нитробензофенона, при чем применяются в дозировках сотен миллиграмм, поэтому все эти вещества достоверно гепатотоксичны. Поэтому я категорически не рекомендую применять эти препараты ни при каких обстоятельствах (разве что как вторую линию при лечении болезни Паркинсона). К тому же, есть данные что ингибиторы КОМТ резко повышают нейротоксичность MDMA при совместном применении. К слову, есть более безопасные ингибиторы КОМТ, к примеру, флопропион (flopropione), оказывающий спазмолитический эффект, который также блокирует 5HT1A регуляторные ауторецепторы, что может увеличивать релиз серотонина в ЦНС, но такие препараты малодоступны. Из всего этого можно сделать вывод, что экстракт родиолы розовой довольно доступный и при этом безопасный ингибитор КОМТ]

▣ Как и другие адаптогены, родиола может оказывать антиоксидантный эффект, повышая уровень СОД, ГТП и каталазы и снижая уровни МДА, это подтверждено клинически. Сюда же снижение креатинкиназы и лактата. Возможно и снижение ЛПНП и общего холестерина. Все это вместе дает нейропротекторный и кардиопротекторный эффект (есть цитопротекторное действие и на другие органы, но эти два наиболее важны).

▣ Родиоле розовой приписывают свойство снижать активность оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники, снижая амплитуду стрессовой реакции, в результате чего должен понижаться кортизол плазмы. Но клинически родиола никак не повлияла на показатели кортизола плазмы, поэтому на это рассчитывать не стоит. Стоит отметить, что концентрация кортизола сильно варьирует в течение дня и этот анализ считается не очень информативным, то есть эту гипотезу в принципе сложно проверить.

▣ Противовоспалительное действие родиолы розовой предполагается, исходя из множества исследований на грызунах, у которых снижался уровень провоспалительных цитокинов IL-6, TNFα, IL-1β в плазме, что улучшало как состояние ЦНС, так и мышечной ткани, дошли даже до того, что через FGF2-путь родиола якобы увеличивала нейропластические процессы, включая синаптогенез и дендритогенез. Однако, в клинических условиях (читай: на людях) подобные эффекты не проявились.

▣ Есть также неподтвержденные клинически данные об увеличении концентрации бета-эндорфина в ЦНС при применении родиолы розовой. Занятно, конечно, но для выводов данных пока слишком мало.

Применение


⦿ Содержание фенилпропаноидов (розавин, розин, розарин) достигает 30 мг на 1 г (3%), а салидрозида 10 мг/г (1%) в сухом экстракте, что вполне достаточно для оказания эффектов. По другим соединениям экстракты не стандартизуют, но их содержание также вносит вклад в эффект. Эталоном можно считать экстракт WS 1375 (Vitano), который фигурировал в большинстве исследований.

⦿ Не рекомендуется сочетать родиолу розовую с фенитоином и варфарином из-за возможного влияния на их концентрацию. Ввиду ингибирования МАО родиолу нельзя совмещать с любыми серотонинергическими препаратами, включая антидепрессанты (СИОЗС, ИОЗСН, ТЦА), амфетамины (особенно мет и экстази), классические психоделики, триптаны и соли лития.

⦿ Дозировка варьирует от 200 мг до 1,5 г сухого экстракта в день. Иногда ее разделяют на два приема (к примеру, по 200 мг утром и вечером). Применение высоких дозировок обычно безопасно, но начинать следует с небольших дозировок, чтобы добиться оптимального действия с минимумом побочных эффектов. Действие обычно заметно почти сразу и полностью раскрывается на 3-4 день курса.

⦿ Родиолу можно применять для повышения эмоциональной устойчивости, для большей умственной и физической работоспособности. Положительные эффекты наблюдались по опроснику эмоционального выгорания (по Пайнсу), SF-36 (имеем улучшение качества жизни), шкале депрессии MADRS (снижение депрессивной симптоматики), наблюдалось улучшение внимания при тестировании по методике C*****T II.

⦿ Теоретически родиола розовая может применяться при легкой и умеренной депрессии и были соответствующие РКИ, однако, учитывая что используемый в исследованиях экстракт скорее всего будет отличаться от того, что вы будете принимать, применять родиолу при клинически выраженной депрессии не очень рационально.

[Родиола розовая применялась в лечении нетяжелой депрессии и была немного менее эффективна в сравнении с сертралином и значимо превосходила плацебо, что было видно по шкале HAM-D и BDI, а также опроснику SCID. Но несколько РКИ не могут приравнять родиолу к достоверно эффективным препаратам]

В следующих случаях НЕЛЬЗЯ применять родиолу розовую в качестве антидепрессанта:

- текущий депрессивный эпизод тяжелой степени любого происхождения (реактивная депрессия, рекуррентное депрессивное расстройство, БАР и так далее)

- эпизод любой тяжести с суицидальными идеями (как при актуальных, так и при их наличии в анамнезе) или психотическими симптомами (бредовые идеи, ошибки восприятия вроде галлюцинаций)

- если установлено или подозревается биполярно аффективное расстройство или расстройство шизо- спектра, так как там другие принципы фармакотерапии

Соответственно можно С ОСТОРОЖНОСТЬЮ применять родиолу:

- эпизод легкой или умеренной тяжести в рамках реактивной депрессии (в комбинации с психотерапией) или рекуррентного депрессивного расстройства, особенно если ранее был ответ на пиразидол или моклобемид, при недостаточном эффекте родиолу придется заменить на другой препарат через 1-2 недели курса, желательно сделать перерыв без терапии на 3-7 дней, чтобы препараты не пересекались

- любой эпизод в рамках реактивной депрессии или рекуррентного депрессивного расстройства, если назначен агомелатин, миртазапин или миансерин (в комбинации с ними родиола применяться может)

- дистимическое расстройство лучше лечить стандартными методами, но на свой страх и риск можно попробовать родиолу, например, в комбинации с антипсихотиком или нормотимиком, если они совместимы с ИМАО

⦿ Родиола может применяться при эмоциональной неустойчивости (не связанной с БАР и другими психиатрическими патологиями), астении и, в целом, при невротических состояниях с быстрой утомляемостью, раздражительностью, тревожностью и гиперчувствительностью. Улучшает состояние при слабости и вялости на фоне интоксикационных симптомов ОРВИ.

⦿ На усмотрение психиатра может применяться при некоторых расстройствах личности (но НЕ при пограничном и диссоциальном РЛ) в комбинации с антипсихотиками и нормотимиками или психотерапией.

⦿ Может применяться пожилыми людьми для улучшения качества жизни при совместимости родиолы с основной терапией (если таковая есть) и при контроле АД.

⦿ Интересный факт. Шкала усталости VAS и опросник RAND 36 в одном из исследований парадоксально показали усиление симптомов усталости на курсе родиолы розовой. Также есть предположения, что эргогенные и стимулирующие эффекты родиолы через несколько месяцев (иногда раньше) сходят на нет, то есть наблюдается определенная толерантность.

Вообще фармакодинамика родиолы розовой не предполагает длительного применения и я считаю, что не стоит применять родиолу как повседневное средство. Длительные курсы (2-3 месяца и более) необходимы разве что при применении родиолы в качестве антидепрессанта, в остальных случаях лучше использовать ее короткими курсами (до 4-5 недель) с перерывом в несколько недель. Некоторым людям может подойти эпизодическое применение (несколько дней подряд) в те периоды, когда ожидаются повышенные психические или физические нагрузки.

Ссылки (клирнет!)


○ ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9228580
○ pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26502953
○ pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19016404
○ pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30371146
○ pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17990195
○ ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4182456
○ ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4385215
○ pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20308973
○ pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22228617
○ pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23443221
○ pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27214337 (животная модель)
○ pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37934032 (животная модель)


Зверобой продырявленный

Общая информация


Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) – наиболее известный вид рода зверобой, произрастающий в различных регионах, включая Европу, Азию и Африку, уже натурализовавшийся в Северной и Южной Америке и Австралии. Визитная карточка зверобоя – высокое содержание гиперицина, которое характерно почти для всех видов этого рода, но наиболее изучен и проверен временем именно зверобой продырявленный, поэтому о нем и пойдет речь далее.

На Западе зверобой продырявленный принято называть корнем Святого Иоанна (St. John’s wort), поскольку время его цветения и сбора приходилось на 24 июня, день Святого Иоанна, как несложно догадаться. Зверобой издавна применялся в греческой, китайской и исламской медицине. С его помощью лечили множество заболеваний, включая болезни кожи, ожоги, язвы желудка, бронхолегочные заболевания, мигрень, сахарный диабет, ожирение, головную боль и заболевания мочеполовой системы.

Считается, что зверобой обладает жаропонижающим, антибактериальным, спазмолитическим, мочегонным, противоподагрическим, противоопухолевым, антиоксидантным, антидепрессивным и ноотропным действием. В целом, зверобой является одним из наиболее изученных растений, применяемых в качестве тонизирующего и активирующего средства, он по праву может называться растительным антидепрессантом, действует при этом необычным, уникальным образом, но обо всем по порядку.

Химический состав


▣ Химическая структура основных действующих веществ зверобоя довольно сложна и уникальна. В зверобое выделяют две основные группы соединений: нафтодиантроны (гиперицин, псевдогиперицин) и флороглюцины (гиперфорин, адгиперфорин). Среди видов рода зверобой высокая концентрация гиперфорина есть только в зверобое продырявленном, что определяет его значимость.

▣ Флороглюцинолы зверобоя включают не только гиперфорин и адгиперфорин, но и множество родственных соединений, таких как фурогиперфорин, эпифурогиперфорин, гидроксигиперфорин и так далее, но их обсуждать нет смысла ввиду их низкой концентрации. Даже второй по значимости адгиперфорин имеет концентрацию обычно в несколько раз меньше гиперфорина. Все эти флороглюцины имеют бициклическое строение и все они пренилированы (то есть к ним прикреплены изопреновые группы). Именно пренилирование, скорее всего, оказало большое влияние на механизм действия гиперфорина, который связан с влиянием на клеточные мембраны.

Стоит отметить, что гиперфорин нестойкое вещество, которое недолго сохраняет свои свойства в условиях света и доступа воздуха. К тому же гиперфорин плохо растворяется в воде. Тем не менее, именно гиперфорин в настоящее время считается основным действующим компонентом зверобоя.

[Из-за плохой растворимости и нестойкости гиперфорина был разработан и синтезирован его аналог, аристофорин. Он легко растворим в воде и намного дольше сохраняет стабильность, но практически недоступен. Хотя учитывая гидрофильные свойства, я не уверен, что аристофорин сохраняет в полной мере эффекты гиперфорина. Если говорить о прародителе гиперфорина, флороглюцине (или флороглюциноле), он является блокатором кальциевых каналов и применяется как спазмолитик, хотя изучаются его нейропротекторные свойства, которые могут быть полезны при болезни Альцгеймера. В целом, свойства самого флороглюцина мало связаны с действием гиперфорина]

▣ Нафтодиантроны проще и понятнее называть полициклическими диантрохинонами. В сущности гиперицин соединяет в себе две молекулы эмодина, а эмодин сам по себе проявляет антибактериальные и противовоспалительные эффекты (переносить эти свойства на гиперицин не нужно).

Представлены нафтодиантроны зверобоя гиперицином и псевдогиперицином, это довольно стабильные вещества, содержащиеся в зверобое в небольшой, но постоянной концентрации. Что интересно, псевдогиперицина в экстракте обычно даже больше, чем гиперицина. Также в зверобое есть прекурсоры этих соединений, протогиперицин и протопсевдогиперицин, они переходят в гиперицин и псевдогиперицин под действием света, и ими можно пренебречь.

Надо отметить, что производные антрахинона, если выйти за рамки зверобоя, далеки от психофармакологии, среди них часто встречаются красители, слабительные, антибиотики и противоопухолевые препараты. В целом, антрахиноны довольно токсичны (обычно являются гепатотоксинами) и поэтому редко применяются в медицине. Гиперицин умеренно гепатотоксичен, но его концентрация в экстракте даже при максимальной суточной дозировке слишком мала, чтобы нанести какой-то вред организму. Тем не менее, следует проявлять осторожность при применении высоких дозировок зверобоя.

[Нередко антрахиноны применяют в форме гликозидов для увеличения их эффективности. К примеру, акваямицин является гликозидом и имеет одно редкое свойство, а именно он является ингибитором тирозин-гидроксилазы, то есть способен ограничивать синтез катехоламинов, дофамина, норадреналина и адреналина, что применяется при некоторых заболеваниях с гиперкатехоламинемией. Такой антрахинон, как хризофанол, уже ближе к теме нашего обзора и имеет цитопротекторные, в том числе нейропротекторные свойства]

▣ В значительном количестве в зверобое содержатся различные флавоноиды. Они представлены как в виде гликозидов (рутин, кверцитрин), так и в виде самостоятельных веществ (кверцетин, катехины). Есть и некоторое количество аментофлавона (также известен, как биапигенин) и таких органических кислот, как хлорогеновая, таниновая (или дубильная) и кофейная. Также в зверобое есть некоторая концентрация ксантонов (главным образом, тетрагидроксиксантонов), имеющих потенциальное антиоксидантное действие. К слову, антрахинон хризофанол, о котором упоминалось выше, является прекурсором для синтеза тетрагидроксиксантонов.

Механизм действия


▣ Гиперфорин – основной действующий компонент зверобоя, он обладает уникальной способностью ингибировать обратный захват моноаминов (серотонина, норадреналина, дофамина), ГАМК и в меньшей степени глутамата. Наиболее сильно повышается концентрация норадреналина и дофамина, несколько слабее возрастает концентрация серотонина и ГАМК. Влиянием на глутамат при стандартных дозировках можно пренебречь.

Важно, что это совсем не то ингибирование обратного захвата, которое показывают антидепрессанты или какой-нибудь кокаин, то есть гиперфорин вообще не прикрепляется к сайтам связывания транспортеров SERT, NET, DAT, реализуя свое действие через изменение ионного состава цитоплазмы.

Долгое время считалось, что гиперфорин изменяет внутриклеточную концентрацию ионов натрия, активируя каналы TRPC6, но дальнейшие исследования показали, что гиперфорин работает как протонофор и в клетках, где нет данного белка.

Теперь более предметно. Три основных транспортера моноаминов (есть и другие, но о них в другой раз) SERT, NET и DAT относятся к семейству SLC6 и работают не на какой-то изолированной схеме, их работа напрямую связана с изменением внутри- и внеклеточного ионного состава. Надо сказать, что в семейство SLC6 также входят транспортеры, ответственные за ОЗ глутамата (GLYT1, GLYT2) и ГАМК (GAT1, GAT3, GAT4). Гиперфорин влияет на них по тому же принципу, что и на транспортеры моноаминов. Вызванный гиперфорином рост ГАМК будет более-менее значим, глутамат же можно не учитывать. Сразу скажу, что у этих нейромедиаторов есть и другие транспортеры, к примеру для ГАМК это GAT2 и BGT1, но они все или мало экспрессируются в ЦНС или имеют малое сродство к целевому медиатору, в данном случае к ГАМК.

Итак, натрий – основной внеклеточный катион, калий же основной внутриклеточный катион, а на пресинаптической мембране всегда есть симпортеры, антипортеры и прочие транспортные белки, потому что через липидную мембрану не могут пробиться эти гидрофильные ионы, но их “ждут” на той стороне и поэтому специальные белки обеспечивают им этот переход. Если не углубляться в биохимические процессы, можно сказать, что клетке для поддержания гомеостаза необходим натрий-водородный антипортер, который выводит из клетки протоны водорода (защищая от закисления), но при этом он переносит внутрь клетки ионы натрия, то есть один протон водорода вышел, один ион натрия зашел. Транспортеры моноаминов же работают как симпортеры, запуская молекулу моноамина одновременно с ионом натрия (схема чуть сложнее, но детали опустим), то есть один какой-нибудь серотонин вернулся в пресинапс, и вместе с ним в клетку зашел ион натрия.

Именно в этот цикл и вмешивается гиперфорин. Будучи протонофором, он увеличивает ток протонов водорода в клетку, чем заставляет Na+/H+ антипортер выводить излишек этих протонов, но выполняя свою функцию, антипортер увеличивает ток ионов натрия в клетку. Также гиперфорин выводит протоны водорода из везикул, тем самым нарушая их загрузку, чем еще больше ускоряет ток ионов натрия в клетку. Создающийся градиент мешает работать транспортерам моноаминов, которые могут попасть в клетку только вместе с ионом натрия (ведь его в клетке уже и так дохера), из-за чего уровень моноаминов и ГАМК в синаптической щели растет в тех регионах ЦНС, где эти транспортеры работают. Это довольно широкая площадь, включающая и корковые, и подкорковые структуры.

Этот метод менее эффективен, чем стандартное ингибирование обратного захвата антидепрессантами и психостимуляторами (кокаин, aPVP), но вместе с тем гиперфорин имеет интересный фармакологический профиль, а именно SNDRI, то есть повышает уровень не только серотонина и норадреналина, но и дофамина, а также ГАМК. Это дополняется мягким тонизирующим и укрепляющим действием других компонентов зверобоя, в результате чего мы получаем хороший фармакологический коктейль для терапии некоторых форм депрессии, но применение зверобоя имеет немало оговорок и ограничений, которые обсудим позже.

Внимание! Единственное, что меня смущает в гиперфорине – это побочное VMAT2 ингибирование, которое ухудшает загрузку везикул и вкупе с ослаблением обратного захвата меняет основы физиологии моноаминергического синапса. Если опустить детали, в теории это может ускорить метаболизм нейромедиаторов за счет того, что они будут более подвержены деградации ферментами (в первую очередь МАО-A). Конкретных данных о подобном нет, мои опасения возможно преувеличены и гиперфорин влияет на VMAT2 не настолько сильно, чтобы нанести какой-либо вред. Все равно лучше быть аккуратнее и не злоупотреблять подобными препаратами.

[Некоторые другие виды зверобоя (H. polyanthemum, japonicum, myrianthum) содержат другой активный компонент, так же как и гиперфорин относящийся к флороглюцинолам, это улигинозин B. Он структурно схож с гиперфорином и так же ингибирует обратный захват моноаминов. Вместе с тем улигинозин B ослабляет метаболизм аденозина, то есть усиливает пуринергическую передачу, что изучается с точки зрения потенциального анальгетического потенциала этого вещества]

▣ Гиперицин основную точку приложения имеет в норадренергических структурах (ретикулярная формация и другие ядра в стволе мозга, включая голубое пятно) и является ингибитором DBH, то есть снижает превращение дофамина в норадреналин в норадренергической системе, которая довольно мала и главный центр которой (голубое пятно) насчитывает лишь около 15 тыс. нейронов.

В целом, ингибирование DBH неоднозначно влияет на ЦНС. То увеличение уровня дофамина, которое происходит при ослаблении его перехода в норадреналин, будет ограниченным и относительно слабым, то есть психостимуляции и повышения мотивации это не даст. Изменения при ингибировании DBH включают снижение уровня норадреналина в nucleus accumbens (прилежащее ядро, один из центров вознаграждения), что имеет неясные последствия, поскольку снижение альфа-адренергической активности усилит высвобождение дофамина, а снижение бета-адренергической активности релиз дофамина в прилежащем ядре снизит. Комси комса, какой бы из процессов не возобладал – он вряд ли будет давать существенный вклад в эффект.

Тем не менее, DBH ингибиторы способны повышать релиз дофамина в медиальной префронтальной коре за счет ослабления стимуляции регуляторных альфа-2-адренорецепторов норадреналином. Этот эффект изучается с точки зрения терапии зависимости (непикастат, как мощный ингибитор DBH, предположительно снижает риск рецидива психостимуляторной зависимости), это занятно, но пока данных недостаточно, да и терапия зависимости – это комплексная задача, которая не может решаться одной таблеткой. Этот эффект на префронтальную кору опять же будет нивелирован ингибированием обратного захвата, повышающим норадреналин и стимуляцию альфа2-рецепторов соответственно. Скорее всего, на фоне действия гиперфорина гиперицин будет малозаметен.

▣ Псевдогиперицин обладает потенциалом антидепрессанта за счет того, что является селективным антагонистом CRF1 рецептора, чем может снижать активность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, снижая последствия избыточного стрессового ответа при расстройствах депрессивного спектра. Гиперицин также может блокировать этот рецептор, но он менее селективен и, скорее всего, уйдет к другим мишеням. Здесь будет важна и относительно высокая концентрация псевдогиперицина в зверобое. В целом, противовоспалительные и антистрессовые эффекты требуют дополнительного изучения, хотя некоторые доказательства есть уже сейчас.

▣ Как многие растительные препараты, экстракт зверобоя обладает антиоксидантным и гиполипидемическим потенциалом за счет флавоноидов и ксантонов и некоторых других компонентов. Неустановленные компоненты зверобоя могут ингибировать МАО, но этот эффект слишком слабый и непостоянный, что бы можно было говорить о зверобое, как о ИМАО. Содержание флавоноидов в зверобое от 20 до 50 мг/г со следующими пропорциями: рутин 28%, гиперозид 49%, кверцетин 7%, кверцетрин 16%. Это потенциально полезные вещества, но я отношусь к ним спокойно и не считаю основными действующими компонентами.

Применение


⦿ Дозировка зверобоя варьирует от 200 мг до 1,8 г сухого экстракта в день. Принимается 1 или 2 раза в день. Из-за риска побочных эффектов лучше искать оптимальную дозировку, начиная с 200-400 мг в день. При применении в качестве антидепрессанта курс может быть относительно длительным (2-3 месяца) с дозировкой от 900 мг в день, в остальных случаях рациональнее принимать зверобой до 3-5 недель.

⦿ Существуют различные экстракты зверобоя: LI 160, WS 5570, iperiplex и другие. Самым популярным и доступным является WS 5570, который содержит 3-6% гиперфорина (обычно 30 мг на 1 г) и 0,12-0,28% (до 3 мг/г) гиперицина. Возможно, что iperiplex более эффективен, поскольку позиционируется как полифракционный экстракт, то есть при экстрагировании применялись растворители с различной полярности для более широкого и полного выделения химических компонентов растительной массы.

В России доступно много форм экстрактов, но большинство из них стандартизованы только по гиперицину, что может негативно сказываться на эффективности, так как львиная доля положительных эффектов связана с гиперфорином. Хотя отсутствие указания на содержание гиперфорина в составе еще не значит, что его там нет, вопрос только в его концентрации. Широко доступны экстракты Деприм форте, Лайф 900, Нейроплант, это все допустимые варианты, а также не стоит сбрасывать со счетов то, что зверобой много где растет и часто доступен в виде травяного сбора. Относительно доступен зверобой в виде сухого экстракта St John’s wort Perika (экстракт WS 5570), в котором содержание гиперфорина стандартизовано и указано в составе.

[Автор пробовал различные виды зверобоя и более всего был действенен собственноручно собранный зверобой, также неплохо работали некоторые продаваемые сборы и, что важно, самые популярные сборы, продающиеся в аптеке, при этом не имели ощутимого эффекта. Считаю, что сборы и препараты, подобные вышеуказанному Perika (WS 5570), наиболее рациональный выбор. При депрессии при этом лучше полагаться на стандартизованный сухой экстракт в капсулах для более предсказуемого действия, это зверобой от Perika, Kira и Eclectic Institute, но последние два малодоступны в СНГ, на крайняк можно попробовать Деприм форте или Нейроплант]

⦿ Гиперфорин активирует рецептор прегнана X, в результате чего увеличивается активность цитохромов печени (в первую очередь CYP3A4) и активность P-гликопротеина, также повышается активность CYP2C9, их субстраты – это различные лекарственные средства, на курсе зверобоя они будут быстрее метаболизироваться и терять эффективность. Некоторые пролекарства, включая клопидогрел, наоборот станут действовать слишком сильно.

Огромное количество препаратов может подвергаться ускоренному метаболизму под действием зверобоя, это НПВС, противоопухолевые препараты и некоторые антибиотики, а также множество психотропных препаратов, включая антидепрессанты, снотворные группы Z-drugs, бензодиазепиновые транквилизаторы, опиоды (включая трамадол, который метаболизиуется этим циторомом до неактивного метаболита), статины, БКК, андрогены, эстрогены и так далее. Варфарин и дигоксин со зверобоем также не совместимы. При этом учитывайте, что зверобой слабый индуктор CYP2C9 и субстраты этого фермента менее подвержены метаболизму, чем субстраты CYP3A4.

⦿ Гиперицин нередко вызывает фотосенсибилизацию, из-за чего прямое попадание под солнечные лучи может вызвать кожную реакцию, схожу с солнечным ожогом. Проявляется не у всех, но всем стоит быть осторожным при длительном нахождении под солнечным светом на курсе зверобоя.

⦿ Зверобой категорически НЕЛЬЗЯ совмещать с ингибиторами МАО (наиболее опасны неселективные необратимые ИМАО, а также ИМАО-А) и ингибиторами обратного захвата моноаминов (СИОЗС, ИОЗСН, ТЦА, кокаин, aPVP) или релизинг агентами (амфетамины, мефедрон), а так же серотонинергическими препаратами иных типов (психоделики, триптаны, 5HTP, литий). Наиболее опасно комбинировать зверобой именно с серотонинергическими препаратами, поскольку это очень часто приводит к симптомам интоксикации, серотониновый синдром возможен даже при однократном приеме зверобоя на курсе антидепрессанта вроде СИОЗС или неселективного ИМАО.

⦿ Тактика применения зверобоя при депрессивных состояниях схожа с родиолой, поэтому процитирую себя же, добавив определенные уточнения.

В следующих случаях НЕЛЬЗЯ применять зверобой в качестве антидепрессанта:

- текущий депрессивный эпизод тяжелой степени любого происхождения (реактивная депрессия, рекуррентное депрессивное расстройство, БАР и так далее)

- эпизод любой тяжести с суицидальными идеями (как при актуальных, так и при их наличии в анамнезе) или психотическими симптомами (бредовые идеи, ошибки восприятия вроде галлюцинаций)

- если установлено или подозревается биполярно аффективное расстройство или расстройство шизо- спектра, так как там другие принципы фармакотерапии

Соответственно можно С ОСТОРОЖНОСТЬЮ применять зверобой:

- эпизод легкой или умеренной тяжести в рамках реактивной депрессии (в комбинации с психотерапией) или рекуррентного депрессивного расстройства, при недостаточном эффекте зверобой придется заменить на другой препарат с обязательным недельным перерывом

- любой эпизод в рамках реактивной депрессии или рекуррентного депрессивного расстройства, если назначен агомелатин, миртазапин или миансерин (в комбинации с ними зверобой применяться может, но он может снижать их концентрацию, поэтому иногда необходимо увеличение их дозировки)

- дистимическое расстройство лучше лечить стандартными методами, но на свой страх и риск можно попробовать зверобой, например, в комбинации с антипсихотиком или нормотимиком, если они совместимы

- за счет увеличения уровня ГАМК одновременно с влиянием на моноамины зверобой может применяться при значительном вкладе симптомов тревожности в депрессивное состояние

⦿ В исследованиях на животных зверобой нередко проявлял ноотропные эффекты, однако, они плохо воспроизводились даже на тех же животных, не говоря о людях, поэтому в качестве ноотропа применение нерационально.

⦿ Зверобой может быть эффективнее адаптогенов при невротических состояниях, повышенной тревожности, астении, синдроме хронической усталости. Применение в периоды повышенного стресса, в первую очередь при высоких психических нагрузках, вполне оправдано и рационально. Возможен прием зверобоя при ОРВИ для облегчения симптомов интоксикации, слабости и утомляемости.

⦿ Не рекомендуется прием пожилым людям из-за возможных лекарственных взаимодействий, применение ограничено и для многих хронических больных, если их терапия несовместима со зверобоем (то есть становится менее эффективной или наоборот становится опасной).

⦿ Что интересно, в более поздних РКИ с большей выборкой зверобой показывает себя в среднем хуже, чем в исследованиях за 90-ые и 00-ые года, хотя массив данных все-таки склоняет к выводу, что при нетяжелой депрессии зверобой оказывает антидепрессивный эффект довольно часто.


Ссылки (клирнет!)


○ ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10825991
○ pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23808616
○ ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC28296
○ pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28064110
○ pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19028540
○ pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11552767
○ ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4248236
○ pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36226689
○ ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2351679
○ ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5010734

Послесловие


В целом, усиление активности моноаминергической системы в течение длительного периода (много месяцев, годы) всегда сопряжено с компенсаторной перестройкой всей системы, и далеко не всегда эти перестройки будут нам полезны, поэтому я призываю принимать антидепрессанты и растительные препараты подобные зверобою и родиоле ограниченно, стараясь выдерживать более длительные перерывы между курсами и не нагнетая дозировки без веских причин. Конечно, есть сложные ситуации, когда назначение антидепрессантов необходимо на длительный срок (иногда пожизненно), это отдельная и редкая категория пациентов, во всех остальных случаях подобные меры избыточны и могут способствовать развитию резистентности к антидепрессантам, которую в странах СНГ преодолевать толком и не чем.

Что еще важнее, все это может вести и к определенной зависимости, выраженной в склонности к решению проблем с помощью экзогенных веществ. Фармакология сейчас бурно развивается (хотя склонность фарм гигантов к разработке молекул-аналогов вместо поиска новых лигандов/мишеней несколько огорчает) и мы действительно можем заткнуть таблеткой совершенно различные проблемы. Иногда это необходимо, иногда допустимо, но едва ли это единственно верная стратегия. Поэтому применяя те или иные препараты, стоит рассмотреть различные варианты, очень часто в той или иной проблеме, включая проблемы психологического благополучия, можно диверсифицировать подход к решению, и снизить тем самым риски провала каждого из подходов.