Эндокринные влияния амфетаминов, нейротоксичность мефедрона в сравнении с MDMA (цикл о вреде наркотиков)

Эндокринные влияния амфетаминов, нейротоксичность мефедрона в сравнении с MDMA (цикл о вреде наркотиков)

Сокращения

ЦНС - центральная нервная система
ХС - холестерин
БКК - блокаторы кальциевых каналов
ГКС - глюкокортикостероиды
ЛГ - лютеинизирующий гормон
ФСГ - фолликулостимулирующий гормон
МЦ - менструальный цикл
ГС-ГЗ-НП ось - гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось, участвует в стрессовых реакциях на всех уровнях, обычно в комбинации с симпатоадреналовой системой
АД - артериальное давление
ГБ - гипертоническая болезнь
ЧСС - частота сердечных сокращений
VMAT2 - везикулярный транспортер моноаминов
DAT, SERT, NET - транспортеры дофамина, серотонина и норадреналина соответственно
ССС - сердечно-сосудистая система
Эустресс - здоровый и полезный уровень стресса, противопоставляется дисстрессу, как неадекватному и дезадаптивному ответу на стресс
ГЭБ - гематоэнцефалический барьер

Предисловие

Наверное, вы слышали о том, что в организме человека существует две основные системы регуляции (помимо иммунной) – нервная и эндокринная. Нервная система, в основном, передает сигналы по нервным волокнам через электрические импульсы и через синапс посредством нейромедиаторов, которые, активируя различные рецепторы, изменяют ионные токи (ионотропные) или запускают внутриклеточные каскады реакций (метаботропные рецепторы), ведущих к нужным изменениям, происходящих в довольно локализованном участке.

Стоит отметить, что сильные изменения уровней различных нейротрансмиттеров в одной области ГМ вполне себе могут влиять на отдаленные мишени в пределах ГМ, вызывая там не всегда очевидные изменения. Множество афферентных, вставочных и эфферентных нейронов со своими аксонами и дендритами образуют различные структурно-иерархические объединения, чья согласованная работа формирует нашу нервную деятельность, позволяя довольно быстро воспринимать, фильтровать, обрабатывать и использовать информацию, реализуя то или иное поведение.

Эндокринная система же обычно имеет отдаленные мишени, нередко вызывая ответ у различных тканей и органов, в большинстве своем гормоны (передатчики сигнала в эндокринной системе) секретируются в кровь (лимфу) с помощью желез внутренней секреции, но есть и просто клетки и их скопления, делающие то же самое. Чаще гормональная регуляция призвана обеспечивать длительные эффекты (от часов до недель), но есть и быстродействующие гормоны с короткой продолжительностью действия (прежде всего, катехоламины). В целом, можно сказать, что гормоны формируют ту среду, в которой организм будет наиболее эффективно использовать свои ресурсы, делая нужные акценты и формируя повестку дня, недели.

Уточню, что существует более широкое понятие, такое как гуморальная регуляция, которая не ограничена гормональной и также противопоставляется регуляции нервной, отличие в том, что гуморальная регуляция включает в себя регулирование обменных процессов растворенными газами, циркулирующими в кровотоке биологически активными веществами (аминокислотами, витаминами и другими соединениями), также к ней относят местную регуляцию с участием кининов, гистамина и прочая, прочая.

Надо отметить, что нейромедиаторы нервной системы гораздо более уязвимы в среде своего действия, то есть в синапсе, где куча механизмов (обратный захват, глиальный захват, разные ферменты, диффузия) в непосредственной близости от медиатора готовы его нейтрализовать, тогда как гормон в крови будет куда более устойчив. Обычно гормоны действуют на мембранные рецепторы клеток-мишеней (СТГ, АКТГ, адреналин), то есть практически как нейромедиаторы влияют на метаботропные рецепторы. Реже гормоны действуют внутриклеточно, на цитоплазматические комплексы и ядерные рецепторы, регулируя экспрессию генов (тестостерон с метаболитами, тироксин, кортизол). Эту очень важную способность стероидных и иных гормонов к глубокому и продолжительному изменению активности клеток можно назвать символом эндокринной регуляции.

Амфетамин и эндокринная система

Амфетамин оказывает широкий спектр центральных и периферических эффектов, большинство из которых мы считаем побочными. Эндокринные эффекты амфетамина связаны во многом с изменением работы нервной системы, в частности, измененные уровни нейромедиаторов в ЦНС влияют на работу центров эндокринной регуляции гипоталамуса, так же у амфетамина есть и прямое действие на различные рецепторы и физиологические процессы. Гормоны нередко специфическим образом воздействуют на мишени ЦНС, что ведет к эмоциональным и поведенческим изменениям.

Важным моментом является собственная регуляция эндокринной системы, при которой изменение концентрации одних гормонов влияет на уровень и активность других гормонов (не всегда только по механизму обратной связи), что создает множество потенциальных взаимодействий. Не ставлю задачу проследить полный спектр подобных реакций, затронем наиболее интересные из них. Практически все данные по амфетамину могут быть экстраполированы на метамфетамин, многие на MDMA, некоторые факты вообще на все доступные психостимуляторы. Амфетамин выбран объектом исследования по причине большей доступности по сравнению с метом и большего риска хронического употребления в сравнении с экстази (гормональные изменения наиболее важны именно при длительном приеме, но кратковременные эффекты также рассмотрим).

Половые гормоны

Половые гормоны синтезируются из холестерина, сначала образуя субстрат для всех стероидных гормонов – прегненолон, который не обладает андрогенной или эстрогенной активностью, но проявляет умеренные полезные нейротропные эффекты. Хотя “отцом” половых гормонов считают прогестерон, который получается из прегненолона. Это представитель еще одной группы половых гормонов (кроме андрогенов и эстрогенов) – прогестогены.

[Прогестерон важен не только для синтеза половых гормонов, но и как нейростероид, который стимулирует нейропластические и нейротрофические процессы, снижающие нейрональное воспаление. Рецепторы прогестерона локализуются в том числе в VTA и PFC, где регулируют дофаминергическую трансмиссию, особенно важно влияние прогестерона в перинатальном периоде, так как недостаточная его активность в этот период коррелирует с когнитивными нарушениями вплоть до взрослого возраста, в частности, с импульсивностью, заторможенностью и снижением гибкости мышления. Результаты получены на животной модели, но я думаю их частично можно экстраполировать и на человека, учитывая наш больший когнитивный резерв]

Яички у мужчин в большом количестве производят тестостерон, в гораздо меньших количествах эстрадиол, а у яичников у женщин обратная ситуация, и синтезируется преимущественно эстрадиол. Существует и множество других половых гормонов, прекурсоров и метаболитов тестостерона и эстрадиола (андростендиол, DHT, эстриол, эстрон и другие) и суть всей их системы в работе множества ферментов, локализующихся в том числе в периферических тканях, которые определяют разнообразие эффектов половых гормонов. К слову, тот же эстрадиол у мужчин в подавляющем большинстве синтезируется не в яичках, а на периферии за счет “ароматизации” (действует фермент ароматаза) тестостерона.

◉ Действие амфетамина и метамфетамина (а также их производных) выражается в ускорении гибели клеток Лейдига и Сертоли, необходимых для синтеза тестостерона и сперматогенеза соответственно. Это связано с выделением супероксидных радикалов при метаболизме амфетаминов.

◉ Есть данные, что амфетамин увеличивает концентрацию тестостерона при острой интоксикации (то есть кратковременно после приема), но это не в полной мере отражает реальные процессы, поскольку амфетамин и особенно метамфетамин вызывают апоптоз (гибель) клеток Лейдига, продуцирущих тестостерон, а значит провоцируют быстрый выход содержимого из них, а также снижение уровня пролактина, характерное для большинства психостимуляторов, ведет к небольшому увеличению секреции ЛГ и ГнРГ, что также может повысить секрецию тестостерона в краткосрочной перспективе (впрочем, второй механизм менее вероятный для амфа и мета, и даже обратный для MDMA). Однако, основное следствие приема психостимуляторов в ускорении гибели клеток яичек, что при регулярном приеме будет вести к значимому, хотя и не критическому для большинства людей, снижению уровней андрогенов.

[Дело в том, что клетки, задействованные в сперматогенезе и синтезе тестостерона, довольно уязвимы ко внешним факторам, но при этом сохраняют способность к размножению и при воздействии неспецифичных факторов вроде психостимуляторов через какое-то время восстанавливают свою активность. При этом избыток экзогенного поступления андрогенов (анаболических стероидов) продолжительное время может привести к необратимой атрофии яичек с резким снижением производства своего тестостерона]

◉ Амфетамины подавляют большую часть ферментов, необходимых для синтеза половых гормонов. Ингибирование фермента P450scc замедляет синтез прегненолона из ХС, ингибирование 3β-HSD замедляет синтез прогестерона из прегненолона. Это уменьшает уровень всех половых гормонов, но практически не влияет на другие стероидные гормоны вроде кортизола и альдостерона. Даже само это подавление не критично в краткосрочной перспективе, некоторые риски появляются только в среднесрочной перспективе, но важнее другой момент, о котором далее.

◉ Амфетамин ингибирует ароматазу (P450arom), о которой говорилось ранее, что серьезно уменьшает возможности синтеза эстрогенов у мужчин, так как до 80% синтезируются с участием ароматазы (путь тестостерон-эстрадиол и андростендион-эстрон). Ингибируется также не менее важный 17β-HSD, необходимый для синтеза эстрадиола и тестостерона из других половых гормонов.

◉ Так же амфетамин, подобно некоторым БКК, негативно влияет на зависимую от кальциевых каналов L типа секрецию эстрогенов гранулезными клетками фолликулов яичника, что значимо уже для женщин.

◉ Есть случаи обратимого гипофизарного гипогонадизма, когда амфетамин нарушал активность гонадотропных гормонов (в том числе снижая их уровень и изменяя соотношение ЛГ и ФСГ), что приводило к снижению секреции половых гормонов.

▣ Амфетамин значимо снижает уровень половых гормонов за счет различных механизмов, а также подавляет сперматогенез, что может в долгосрочной перспективе привести к сексуальной дисфункции и нарушении менструального цикла (у женщин). Серьезное влияние на вторичные половые признаки у взрослых маловероятно, но при злоупотреблении стимуляторами это в некоторых случаях возможно. Нарушения МЦ, сексуальной функции и бесплодие могут сохраняться до года после прекращения регулярного приема психостимуляторов.

▣ Амфетамин при злоупотреблении может препятствовать образованию эстрогенов и изменять соотношение половых гормонов, что значимо не только для общей эстрогенной/андрогенной активности, но и для нейропластичности, особенно это важно для мужчин с небольшим исходным уровнем эстрогенов. Рецепторы эстрогена широко представлены в ЦНС, сами эстрогены обладают нейропротекторными свойствами, увеличивают уровень нейротрофических факторов (BDNF), улучшают мозговой кровоток и способствуют синаптогенезу.

▣ Ослабление влияния прогестерона и его метаболитов (5α-дигидропрогестерон и аллопрегнанолон) будет уменьшать его нейротропные эффекты (прогестерон снижает нейрональное воспаление, способствует нейрогенезу и миелинизации) и изменять нейрохимический баланс ослаблением ГАМК-А активности и усилением активности никотиновых Ацх-рецепторов. Предполагаю, что изменения ГАМК и н-Ацх активности не будут значимы, тогда как дополнительное снижение нейротрофики требует внимания.

[Также прогестерон связан с системой серотонина и есть данные о том, что снижение прогестероновой активности напрямую связано с эмоциональной нестабильностью и уязвимостью к различным зависимостям. То есть хроническое снижение прогестерона при злоупотреблении амфетамином будет дополнительно подкреплять зависимое поведение]

И прямые (бромокриптин, каберголин) , и непрямые (амфетамин, риталин) дофаминомиметики приводят к снижению уровня пролактина за счет действия на дофаминовые рецепторы переднего гипофиза. Однако, непрямые дофаминомиметики гораздо слабее влияют на уровень пролактина, амфетамин снижает его незначительно (в этом отношении активен только d-амфетамин), тогда как ингибиторы обратного захвата дофамина, метилфенидат или альфа-PVP, могут довольно сильно подавлять секрецию пролактина. При этом психостимуляторы с выраженным серотониновым компонентом (MDMA, мефедрон) будут даже повышать концентрацию пролактина, с чем связывают сексуальную дисфункцию при острой интоксикации, как один из факторов.

Можно утверждать, что длительное (!) нарушение уровня пролактина часто приводит к нарушению эмоционального фона: при повышении пролактина скорее в сторону депрессии, при снижении скорее в сторону повышенной тревожности, в обоих случаях имеют место нарушения менструального цикла и в принципе половой функции (нарушения работы яичников у женщин и эректильная дисфункция, снижение качества спермы у мужчин), возможны нарушения в некоторых метаболических процессах. Определенные риски вижу в первую очередь при регулярном приеме мефедрона и MDMA (если лопать экстази как конфетки, вообще много проблем можно нажить). Метилфенидат в высоких дозировках гораздо опаснее с точки зрения зависимости, чем с точки зрения гипопролактинемии, пировалероны туда же десятикратно.

Кортизол, как главный действующий гормон оси ГС-ГЗ-НП, реализует длительный (относительно катехоламинов) ответ на стресс, повышая доступную концентрацию глюкозы и аминокислот в плазме крови, чем облегчает питание ЦНС и других тканей. Этот гормон интенсифицирует процессы глюконеогенеза, то есть синтеза глюкозы из определенных аминокислот, глюкогенеза, то есть синтеза гликогена из глюкозы в печени и гликогенолиза, то есть превращения гликогена в глюкозу в печени.

Кортизол влияет на пищевые привычки, увеличивая потребность в сладкой и калорийной пище. Синтез белка уменьшается, его катаболизм (расщепление) увеличивается, во всех клетках кроме печени белка становится меньше. Помним, что кортизол, как стероидный гормон, влияет на экспрессию определенных генов и может серьезно влиять на активность различных клеток и тканей. Нейротропные эффекты в целом негативно сказываются на нейропластичности, изменяя также и направление некоторых нейрохимических процессов, вклад в них создают также АКТГ и кортиколиберин, их разберем позже.

Формально кортизол усиливает липолиз, то есть расщепление жиров, но фактически кортизол способствует висцеральному ожирению из-за повышения потребления пищи (стимуляция центра голода гипоталамуса) и ускорения образования новых адипоцитов (жировых клеток), также повышенные кортизолом уровни глюкозы провоцируют выброс инсулина, который увеличивает липогенез, в результате чего образование эфиров жирных кислот преобладает над их расщеплением.

◉ При высоких дозировках и регулярном применению психостимуляторы почти всегда вызывают хроническое повышение АКТГ и кортизола в крови, а они в свою очередь сенситизируют адренорецепторы, что может привести к хроническому повышению АД и осложнениям в течении ГБ.

◉ Также кортикоидные гормоны, выделяющиеся при частом приеме психостимуляторов, повышают чувствительность центров вознаграждения мезолимбического пути, постепенно увеличивая уязвимость человека перед зависимостью. Частично это, предположительно, связано с нарушением глутамат транмиссии в VTA.

[Это работает и в обратную сторону, то есть при высоком уровне стресса, длительной гиперактивации оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники и высоком кортизоле человек испытает более сильный эффект от амфетамина по сравнению с человеком в оптимальном состоянии, и конечно, сильная зависимость станет гораздо более вероятной. Ни в коем случае НЕ проверяйте это, смешивая ГКС со стимами, это крайне разрушительная комбинация во всех отношениях, да и при определенном уровне толерантности разницы, вероятно, заметно уже не будет]

◉ Итак, при регулярном приеме психостимуляторов происходит повышение активности гипоталамо-гипофизарной оси, конкретно это ведет к сверхэкспрессии CRF1 и CRF2 рецепторов в миндалине (basolateral amygdala), что затем усиливает любые последующие стрессовые реакции и по длительности, и по интенсивности. Так у многих любителей стимуляторов появляются и поддерживаются симптомы депрессивного и тревожного спектра даже после полного выведения веществ (у кого-то они хронизируются, становясь полноценной психиатрической патологией), параллельно формируется представление, что повторное употребление уберет данные симптомы, что способствует зависимому поведению, опять же.

◉ Уточню, что CRF рецепторы – это то же, что и CRH рецепторы, или рецепторы кортиколиберина. Они также есть в гиппокампе, там их активация негативно сказывается на памяти. Есть они и в голубом пятне (locus coeruleus), и их активация, по-видимому, будет повышать общий уровень возбуждения, поддерживая тревожный аффект.

[Вышеописанный процесс сопровождается гиперэкспрессией (увеличением количества) 5HT2C рецепторов на ГАМК-ергических нейронах все той же миндалины, тормозное влияние этих нейронов на “центр страха” (правильнее сказать центр защитного поведения) ослабляется и нам становится гораздо легче впасть в тревожное и рассеянное состояние, то есть эмоциональное состояние, ассоциируемое у нас со стрессом]

◉ Есть данные, что при депрессивном расстройстве амфетамин способен снижать повышенный в результате патологии кортизол при острой интоксикации (в общем, после эпизодического приема амфа), но зависимость с хроническим употреблением амфетамина все равно так или иначе приведет к повышению активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, а это гораздо более обширные процессы, чем просто какое-то изменение уровней гормонов.

В целом, психостимуляторы оказывают скорее активирующее действие на аденогипофиз (секретирующий тропные гормоны), тогда как влияние на нейрогипофиз, который секретирует вазопрессин и окситоцин, малоисследовано и скорее обратное. По косвенным данным секреция вазопрессина и окситоцина скорее подавляется, но это исключительно редко приводит к патологии.

Влияние на гормоны аденогипофиза неравномерно и, кроме уже описанных гормонов, амфетамин может повышать уровень соматотропного гормона (предполагаю, только в краткосрочной перспективе), что полностью перекрывается собственным действием амфетамина и влиянием на другие гормоны, то есть незначимо. Есть обрывочные данные о повышении тиреотропного гормона и тироксина, что требует дополнительных исследований, но я очень сомневаюсь в том, что амфетамин как-то значимо сможет вмешаться в тиреоидную активность.

▣ Снижение уровня пролактина амфетамином незначимо даже при частом приеме. Повышение пролактина MDMA (и, вероятно, мефедроном) при регулярном применении имеет негативные эффекты на когнитивные функции и устойчивость к депрессивным реакциям, также высокий пролактин может несколько снижать уровень тестостерона, в дополнение к вышеуказанным следствиям злоупотребления (см. раздел «Половые гормоны»).

▣ Повышение активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, в результате которого повышаются кортиколиберин, АКТГ и кортизол, необходимо учитывать даже при эпизодическом употреблении, поскольку это может подстегнуть развитие зависимости. По сути, вышеописанные процессы ведут к долгосрочным изменениям ответа на стресс, что в зависимости от конкретной зависимости, предрасположенности, среды и привычных поведенческих моделей может приводит к невротическим и психическим расстройствам.

▣ Это значит, что следует отказаться от психостимуляторов при высоком уровне исходного стресса или, по крайней мере, сильно ограничить дозы и частоту применения. Ограничения при гипертонической болезни или лабильной артериальной гипертензии, надеюсь, раскрывать нет необходимости.

▣ Уровень кортизола у человека в эустрессе при приеме амфетамина, скорее всего, повышается не более чем на +100%, что не опасно, но значимо для многих физиологических процессов. Для MDMA есть данные о повышении кортизола до уровня +800% при совмещении приема экстази с физической нагрузкой (танцы, секс). Фактор нагрузки вероятно значим и при применении амфетамина.

[Кортизол, по всей видимости, ингибирует фермент 17-α-гидроксилазу, лимитирующую синтез половых гормонов (синтез замедляется после образования прегненолона и прогестерона, что не мешает синтезу глюкокортикоидов и альдостерона). Это еще один фактор, понижающий андрогенную и эстрогенную активность при приеме стимуляторов, однако, считаю, что этот механизм будет вносить небольшой вклад в физиологические процессы в большинстве случаев]

В статье рассмотрены основные эндокринные эффекты амфетамина и производных, но это не полный и не окончательный обзор изменений в гормональной системе, вызываемых психостимуляторами. При работе с амфетаминами важно также учитывать воздействие на симпатоадреналовую систему и различные железы, выделяющие как внешний, так и внутренний секреты. Также довольно интересно влияние амфетамина на пищевое поведение. Возможно, к этим и смежным вопросам мы вернемся в последующих публикациях.

Мефедрон – это короткодействующий аналог амфетамина, если сильно упрощать, правильнее же сказать производное меткатинона с выраженным серотониновым компонентом, по сравнению с меткатиноном имеет намного более яркий и эйфоричный эффект.

Также, как и у амфетамина, синтез мефедрона (и меткатинона) начинался с молекулы эфедрина. Так появились принципиально различные группы психостимуляторов, а именно амфетамины: длительное плавное действие, невысокие темпы роста толерантности, и катиноны: быстроразвивающийся, но короткий эффект, стремительный рост толерантности.

◉ Рассмотрим действие через сравнение с аналогом. Наиболее релевантным примером для сравнительного описания действия мефедрона будет MDMA, как амфетаминовый аналог неселективного релизера моноаминов (вообще на MDMA из катинонов более всего похож метилон, но сначала разберемся хотя бы с мефедроном).

▪ Мефедрон не менее чем в 2 раза сильнее в способности к релизу DA по сравнению с экстази (400-500% от исходного у мефа и 200-250% у экстази) при примерно равном воздействии на уровни серотонина (900-950% от исходного). По воздействию на серотонин немного выигрывает MDMA за счет агонизма к 5HT2A рецепторам. Больший прирост дофамина довольно заметно усиливает эйфоричность мефедрона, делая эйфорию более топорной, но более мощной и понятной, иначе говоря более надежной. Уровни норадреналина чуть сильнее повышает мефедрон, здесь цифры сравнимы с влиянием от экстази, но кинетика только другая, более быстрая, за счет чего мефедрон действует заметнее.

▪ Мефедрон в разы быстрее набирает максимальную концентрацию в крови и в тканях головного мозга, при чем за счет более легкого прохождения через ГЭБ, концентрация в ЦНС относительно более высокая в сравнении с экстази, эффект развивается стремительно и также стремительно (через 2-3 часа) сходит на нет.

▪ Учитывая вышеназванные факты, потенциал злоупотребления у мефедрона в разы выше, чем у экстази. Аддиктивность одна из самых сильных среди психостимуляторов, выше только у внутривенной или курительной зависимости от альфа-ПВП, а по рискам внутривенный меф сравним с внутривенным героином, пусть это сравнение и не самое корректное.

Лютый, быстрый приход гораздо опаснее, чем плавное нарастание эффектов экстази с мягким и спокойным вариантом эйфории (то, что называют “магией экстази”). Быстрое нарастание и спад эффектов усугубляют ситуацию, заставляя часто повторять употребление, что разгоняет зависимость еще быстрее.

▪ Действие на ССС, т.е. сужение сосудов, подъем АД и учащение ЧСС по силе примерно одинаково у двух веществ, однако, передозировка мефедроном гораздо менее опасна с точки зрения кардиологических осложнений за счет быстрого спада концентрации, эффективного метаболизма с выведением без активных метаболитов. МДМА же в этом плане, как любой амфетамин, опаснее просто поскольку действие довольно долгое, с наличием активного метаболита (МДА).

◉ Важным пунктом в сравнении является нейротоксическая нагрузка веществ, и несомненно, нейротоксичность гораздо выше у экстази, чем у мефедрона. Оценку свойств мефедрона проведем также через сравнение с МДМА.

Более низкая нейротоксичность мефедрона имеет свое объяснение, есть минимум две основные причины:

▪ Быстрое выведение без поддержания ровной пиковой концентрации длительное время, а также отсутствие потенциально нейротоксичных метаболитов (вкупе с активным и быстрым метаболизмом самого вещества в печени до неактивных соединений) – это то, что выгодно отличает мефедрон от MDMA.

▪ Однако, решающим фактором и главным предиктором нейротоксичности амфетаминов является высокое сродство к VMAT2, которое обеспечивает стабильное и сильное повышение цитоплазматических уровней дофамина и серотонина (менее значимо повышение норадреналина), которое всегда будет превалировать над возможностями релиза реверс-транспортерами (то есть работающими наоборот DAT, SERT) в синаптическую щель, где впрочем тоже возможны проблемы из-за избытка данных нейромедиаторов.

▪ Т.е. будет создаваться длительный избыток нейромедиаторов и их токсичных продуктов в цитоплазме, из-за чего даже однократное употребление экстази несет потенциально опасные последствия, ведь мало кто использует безопасные дозировки (до 70-100 мг однократно) всегда строго без перегрева и обезвоживания.

▪ Мефедрон в несколько раз слабее по сродству к VMAT2, поэтому цитоплазматические уровни редко доходят до опасных значений (может при 500+ мг мефа за раз и дойдут) и быстро снижаются, что может вести к нейротоксичности лишь при долгом марафоне и высоких дозировках. К слову, метилон еще слабее в плане ингибирования везикулярного транспортера, что делает его довольно безопасной альтернативой экстази (с точки зрения нейротоксичности, с точки зрения же зависимости примерно одно и то же).

◉ Дополнительным фактором риска употребления экстази является вероятная примесь МДА (сильный необратимый МАО-А ингибитор) и собственная ИМАО-А активность МДМА, что несколько повышает риск серотонинового синдрома в сравнении с мефедроном. Однако, в целом, нужны довольно большие дозировки экстази с большой примесью МДА и внешние факторы риска или внутренние нарушения метаболизма для гарантии реализации серотонинового синдрома, при этом явления серотониновой токсичности возможны и при средних дозировках (тошнота, головокружение, жар, нарушения зрения). Тем не менее, сбрасывать со счетов данные риски не следует, и они напрямую связаны в том числе с нейротоксичностью.

▪ Передозировка или просто высокодозовое применение (если есть симптомы проявления серотониновой токсичности), обезвоживание и перегрев также будут способствовать проявлению нейротоксичности от мефедрона, но риски и сама токсичность выражена в гораздо меньшей степени чем при приеме экстази по вышеуказанным причинам.

▪ Небольшое дополнение об особенностях толерантности к мефедрону. С сохранением стабильности увеличения серотонинового релиза на фоне быстропрогрессирующей толерантности к действию на дофамин связана быстрая потеря мефедроном своей магии, как бы кощунственно это ни звучало для поклонников экстази, и именно поэтому эффект первого раза так выражен у этого вещества (наиболее яркие впечатления при первых употреблениях и постепенное ослабление до уровня “немного мажет”).


У мефедрона имеем влияние на серотонин, при чем довольно высокое, но толерантность в первую очередь развивается к действию на дофаминергическую систему, как более тонкую и чувствительную структуру, тогда как релиз серотонина будет происходить стабильнее – это связано с большей стабильностью и меньшей гибкостью серотонинергической системы, поскольку серотонин жизненно важен для очень многих биологических процессов, в нем содержится больше компенсаторных механизмов.

◉ Что имеем по серотонинергической системе. При хроническом употреблении мефедрона обычно имеем только снижение чувствительности серотониновых рецепторов и некоторые количественные изменения в амигдале, префронтальной коре и некоторых других отделах ЦНС, в том числе вероятно меняется соотношение различных рецепторов. При регулярном приеме экстази кроме вышеописанных изменений будет гарантированное снижение количества серотонинергических нейронов и очень медленное восстановление системы до прежнего уровня активности – это годы и даже десятилетия. Жить с этим, в принципе, можно, только вот адаптационный потенциал будет сильно снижен, что при предрасположенности может спровоцировать дебют рекуррентного депрессивного расстройства, а без предрасположенности различные невротические состояния, эмоциональную лабильность и эпизоды реактивной депрессии.

Ничего не понятно но, очень интересно.
Вообще знакомые ценители говорили, что меф, это игрушка после aPVP, а я им на слово и поверил.
Таким образом выходит и получается, что нет худа без добра, а именно у катинонов свои плюсы все же есть, скорость выведения может даже и сыграть на руку, меньше шансов передоза например, но догоняться нужно чаще соляшкой,особенно в виде курева, но если уж контроля нет, то тогда все за раз и уйти может и тут конечно более сильной приход сулит нам марафончик,что тоже не есть гуд.
Конечно хотелось бы мнение катинонюзера какого-нибудь прошаренного, какой из них имеет эффект поблагородней, ведь видов их видимо невидимо, соляшка слишком жесткая,забирает сразу и нужен догон(обязательно), меф курить обычно нельзя да и слабый он, может где есть таблица силы и эффектов катинонов, в вики особо не расписано например, читал где то, что самые сильные катиноны это производные валерофенона и пирролидина, но вод интересно насчет пентедрона и производных бутирофенона с пироллидином или метиламином или аммиаком даже или может с заместителями на кольце(не обязательно метил).
Может книгу по катинонам кто-нибудь,какую-нибудь посоветует, не проверять же все знакомым самим.