[Статья] Легальные стимуляторы: соотношения структура-свойство производных фенилэтиламина. Сибутрамин. Часть 2

Словарь сокращений

NE, DA, 5HT (NET, DAT, SERT) – норадреналин, дофамин, серотонин и их транспортеры
Ацх - ацетилхолин
СЩ – синаптическая щель
ПЭ – побочные эффекты
ЦНС – центральная нервная система
ЖКТ – желудочно-кишечный тракт
ЛС – лекарственные средства
ПАВ – психоактивные вещества
ИМАО – ингибиторы моноаминоксидазы
ТЦА – трициклические антидепрессанты
ОЗ – обратный захват
ИОЗМ –ингибитор ОЗ моноаминов (NE, DA, 5HT)
СИОЗСиД – ингибитор обратного захвата 5HT, DA
NRA, SRA, DRA – релизеры, т.е. вещества, высвобождающие NE, 5HT, DA соответственно
PFC – префронтальная кора
N.acc – прилежащее ядро
ARC – дугообразное ядро гипоталамуса
DPH – дофамин-бета-гидроксилаза
ХСН – хроническая сердечная недостаточность
ИБС – ишемическая болезнь сердца

Скелет фенилэтиламина – одна из наиболее частых структур среди растительных алкалоидов и эндогенных аминов (т.е. синтезируемых организмом), впоследствии ставшая основой огромного количества лекарственных препаратов и запрещенных веществ.

Основные группы производных фенилэтиламина:

1) Растительные алкалоиды: эфедрин, псевдоэфедрин, катин, катинон, горденин, синефрин, тирамин, октопамин, мескалин (и мескалин-подобные 3,4-DMPEA и 3,4,5-MMDPEA), NMPEA, BMPEA, метил-PEOH, также группа 3-MT.

2) Эндогенные амины: фенилаланин,тирозин, NE, E, DA, синефрин, тирамин, N-метил-тирамин, октопамин, PEOH, NMPEA, тиронамин и йод-тиронамин, а также производные тирозина 3-йод-тиронин и тироксин.

3) Синтетические фенилэтиламины:
· норэфедрин, амфетамин и производные, катинон и производные, пировалерон и производные,
· огромное количество психоделиков (-NBOMe, -NBOH, 2С-, мескалин, DO-),
· симпатомиметики и назальные деконгестанты (фенилэфрин, добутамин),
· бронхолитики (сальбутамол),
· антибиотики (тиамфеникол),
· антидепрессанты, в т.ч. ИМАО (бупропион, фенелзин, транилципромин)
· анорексанты (фентермин, сибутрамин)
· и некоторые другие препараты

Как видим, разнообразие фенилэтиламинов поистине велико, при этом различия в их структуре далеко не всегда так значительны. В контексте статьи нас мало беспокоят кардиотропные стимуляторы и прочие деконгестанты, поэтому рассматривать будем соотношения структура-свойство у психостимуляторов, эйфоретиков-энтактогенов и легальных стимуляторов и антидепрессантов.

Эффективность: умеренная-высокая
Время действия: 12-16+ часов
Доступность: условно широкая (относительно дорого, но легально)
Частота побочных эффектов: низкая-умеренная

Сибутрамин – психостимулятор, используемый для подавления аппетита и имеющий в основе структуры 4-хлор-замещенный амфетамин, известен как наиболее популярный анорексант в СНГ.

Нельзя сказать, что сибутрамин является полноценным психостимулятором (ни разу не амфетамин), его можно назвать скорее неким приближением к реальным стимуляторам с сохранением некоторых их положительных качеств.

Химическая структура

Сибутрамин и метаболиты:

• Сибутрамин – 1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-N,N,3-trimethylbutan-1-amine(CH3-N-CH3) [/*]
• Метаболит (М1) – десметилсибутрамин (CH3-N-H) [/*]
• Метаболит (М2) – дидесметилсибутрамин (H-N-H)[/*]

Рассмотрим структуру сибутрамина, отталкиваясь от скелета амфетамина. Ниже приведем особенности
строения и укажем, проявились ли они в общем эффекте (да, нет).

❖ Альфа-углерод – изобутил-радикал
1) Обеспечивает высокую стойкостьк МАО-биодеградации, удлиняет время действия да
2) Удлиненный радикал смещает механизм действия амфетаминовой основы от релиза к ингибированию ОЗ да
3) Уменьшает аффинность к 5HT2(A,B,С)-рецепторам да
4) Определяет выраженный NE-DA компонент в действии (больше по NE) да

❖ Бета-углерод – циклобутил-радикал [довольно редкий заместитель]
1) Обеспечивает стойкость к МАО (хуже чем альфа-заместитель) да
2) Усиливает альфа1- и бета1-агонистические свойства (это свойство НЕ проявилось) нет
3) Смещает активность с преимущественно дофаминовой в сторону преобладания NE-активности (сравнительно
с амфетамином) да

❖ Пара(4)-заместитель ароматического цикла: хлор-радикал
1) Обеспечивает отчетливую серотонинергическую активность через ингибирование ОЗ или релиз (в данном случае 5HT-активность слабая-умеренная) да
2) Повышает сродство к 5HT2(A,B,С) рецепторам (это свойство НЕ проявилось)нет

❖ N-заместитель (аминогруппа) – N,N-диметил-группы
1) Повышает липофильность,задерживает выведение вещества из тканей да
2) Увеличение длительности действия за счет 2 стадий N-деметилирования с образованием активного метаболита
на каждой из них (М1 и М2). да

3) - При наличии N-N-диметилгруппы (сам сибутрамин) – резкое уменьшение фармакологической
активности (в 20-100 раз) по сравнению с метаболитами, особенно
норадреналинового компонента.
- При наличии N-метилрадикала(метаболит M1) – высокая активность по NE, умеренная по DA и мало по 5HT
- При незамещенном N-конце (метаболит M2) - высокая активность по NE, DA, умеренная по 5HT.

ВНИМАНИЕ! Данные по активности метаболитов приведены с привязкой к АФФИННОСТИ. По одной лишь константе аффинности не поймешь реального создаваемого и стабильно воспроизводимого
эффекта. В многочисленных исследованиях на реальных людях сибутрамин показал
себя как преимущественно норадреналиновый стимулятор с небольшим вкладом в
дофаминовую и серотонинергическую активность.

5HT-активность, в основном,увеличивается под влиянием M2 и при дозировке 15 мг сибутрамин занимает от 15
до 45% транспортера (SERT occupancy 15-45%), что говорит о невысоком вкладе
серотонина в общий эффект и больших индивидуальных различиях структуры эффекта
в зависимости от особенностей метаболизма, отсюда и разброс на 30%.

Механизм действия

Самое главное, что надо запомнить – сибутрамин имеет ДРУГОЙ, отличный от амфетамина, катинона и их классических замещенных вариантов, механизм действия. Сибутрамин – скорее "антидепрессант" группы ИОЗМ на основе амфетамина, чем аналог запрещенных стимуляторов.

КРАТКО

1. Сибутрамин только ИНГИБИРУЕТ ОЗ моноаминов, не влияя на релиз. Ингибирование конкурентное, с замедленным связыванием с транспортерами, совсем не как у всяких кокаинов (представить можно как +++NE/+5HT/+DA). Относительно слабое влияние на DA и сам характер действия практически убивает наркогенный потенциал.

[По официальным данным одна доза сибутрамина (15 мг) ингибируют ОЗ норадреналина на 73%, серотонина на 54% и дофамина на 16%. Судя по этим данным, для стимулирующего эффекта дозировку надо превышать не менее чем в 2-3 раза, поскольку ИОЗ DA для ощутимого эффекта надо доводить минимум до 40-50%. Но забудьте пока эти цифры, они слишком поверхностны, а мы любим копать глубже.]

2. Сибутрамин является ПРОЛЕКАРСТВОМ, т.е. сам малоактивен и действует через активные метаболиты после прохождения через печень. Из этого следует, что пероральный прием наиболее рационален, а сам эффект будет ослабленным и растянутым во времени. На графике можно изобразить как широкое низкое плато с долгим подъемом.

[Сделать из психотропного вещества пролекарство – стандартный прием для ослабления наркогенного и любого рекреационного потенциала через замедление кинетики и ограничение интраназального и внутривенного применения (так появился лиздексамфетамин).]

3. Сибутрамин действует действительно ДОЛГО, особенно при высокой дозировке (до 16-24ч и более), за счет двух активных метаболитов.

4. Сибутрамин за счет своей структуры и сохраненного влияния на DA, положительно влияет на концентрацию анорексигенов – лептина, липотропных факторов и пептида CART, который может быть полезен как антиаддиктивный препарат в терапии стимуляторной зависимости. Понижает уровень орексигенного (пробуждающего аппетит) пептида Y.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ПОДРОБНО (ФАКУЛЬТАТИВ)

1. Механизм действия – конкурентное ингибирование обратного захвата норадреналина, серотонина (умеренно) и дофамина (мало-умеренно). В отличие от большинства антидепрессантов со схожим фармакологическим профилем, сибутрамин в целом влияет на норадреналин больше, чем на серотонин, а также статистически значимо влияет на уровень дофамина даже в низких-средних дозировках.

Свойства сибутрамина в совокупности не позволяют сравнить его с запрещенными ингибиторами ОЗ моноаминов (кокаина, метилфенидата). Слабая связь препарата с транспортерами (особенно DAT), замедленный и отсроченный процесс ингибирования вкупе с малоподвижной фармакокинетикой (эффект по типу низкого плато и 95-98% вещества в связанном состоянии) делает профиль сибутрамина схожим с модернизированным вариантом стимулирующих антидепрессантов, таких как имипрамин и атомоксетин, отличаясь от них более мощным действием с наличием DA-компонента.

Амфетамин, в отличие от нашего героя, известен способностью мощно подстегивать релиз DA и NE, практически не влияя на уровень серотонина. Отличие амфетамина от сибутрамина разительное – как в мажорном механизме действия, так и в структуре влияния на различные моноамины. Степень влияния сибутрамина на нейромедиаторы несравнимо с запрещенными веществами (даже с P***** и кокаином) на любых, даже очень высоких дозировках. Сибутрамин на любых дозировках не позволяет добиться стойкой эйфории.

[При сравнении с АДами можно вспомнить про такие препараты, как имипрамин, дезипрамин, нортриптилин, милнаципран, у которых влияние на норадреналин сравнимо или выше по отношению к серотонину. Однако, многие ТЦА не получится применять ситуативно в высокой дозировке, поскольку на первый план выйдут гистаминолитические и холинолитические эффекты (сонливость, когнитивные нарушения, спутанность сознания). ТЦА предназначены для курсового приема. Милнаципран, схожий по действию с атомоксетином, хотя и имеет интересный профиль, все же практически не влияет на уровень дофамина и его можно назвать полустимулятором-полуантидепрессантом, ведь как вы помните из прошлой части статьи, психостимулятор обязан влиять как на норадреналин, так и на дофамин. Или прямо или через гистаминовую (орексиновую, глутаматную) регуляцию, как, к примеру, модафинил.]

2. Вклад метаболитов в общий эффект крайне высок. Изначальная молекула сибутрамина – уникальный по профилю, редчайший в своем роде препарат группы СИОЗСиД, т.е. влияющий на уровень преимущественно серотонина и дофамина, меньше на норадреналин. Если бы не одно НО.

Рассматривать сибутрамин как СИОЗСиД ни в коем случае нельзя, поскольку сам по себе сибутрамин вообще достаточно малоактивен и его активность зависит в первую очередь от активных метаболитов, которые показывают в десятки и сотни раз более высокое сродство к транспортерам и, в целом, меняют фарм. профиль родительской молекулы. Именно поэтому сибутрамин принимают только перорально, для более выраженного эффекта первичного прохождения через печень и, соответственно, создания более высоких концентраций активных метаболитов.

Итак, основные АКТИВНЫЕ метаболиты — это десметилсибутрамин и дидесметилсибутрамин (М1 и М2), которые НА БУМАГЕ являются почти чистыми СИОЗСНиД, т.е. значимо влияют на повышение всех трех моноаминов. Эффект сибутрамина, в целом, складывается из мощного ингибирования ОЗ норадреналина, умеренного влияния на серотонин и умеренного или слабого, однако вполне ощутимого, влияния на дофамин.

[К слову, (R)-Desmethylsibutramine и (R)-Didesmethylsibutramine, то есть правовращающие варианты имеют столь же мощное влияние на дофамин, как и на норадреналин. Если бы мы могли выделить именно их, декстра-производные сибутрамина были бы к эталону психостимулятора намного ближе. Левовращающие изомеры, особенно первый, портят картину, делая общий прирост дофамина сравнительно невысоким на низких-средних дозировках. Стоит ожидать некоторой нестабильности в эффекте, т.к. для общего вклада важно будет не только соотношение R/S-изомеров, но и Дес/Дидесметил-версий. Последнее соотношение теоретически будет всегда склонятся в пользу монодесметилсибутрамина, поскольку это более ранний этап метаболизма, что и в итоге ограничит влияние дидесметил-метаболитов на дофамин. А именно декстра-дидесметилсибутрамин наиболее близок к запрещенным стимуляторам.]

3. Образование метаболитов имеет классический для N-замещенных амфетаминов путь – отщепление метильного остатка от аминогруппы (в данном случае сначала одной, затем другой). Что здесь важно отметить – две метил-группы на N-конце и разветвленный альфа-радикал дают сибутрамину очень высокую стойкость к расщеплению МАО, а значит сравнительно длительный период действия.

T1/2 невелик для самого сибутрамина ввиду интенсивного печеночного метаболизма, но для двух активных метаболитов Т1/2 составляет до 14-16 ч. Это больше чем у амфетамина (9-12 ч) и сравнимо с метамфетамином (11-16+ ч). Это значит, что высокие дозировки сибутрамина могут продолжать действие в течение даже двух суток.
4. Увеличивает концентрацию лептина (анорексигенный пептид) в ARC гипоталамуса, что вызывает увеличение экспрессии POMC (проопиомеланокортина) и CART (транскрипт, регулируемый кокаином и амфетамином) и понижает уровень нейропептида Y в ЦНС. POMC действует после преобразования в альфа-/гамма-меланоцитстимулирующие гормоны и бета/гамма-липотропнопные факторы, последние два из которых усиливают липолиз. Плюс в парочку эндогенных опиоидов.

CART – нейропептид, подавляющий аппетит и выделяющийся в норме в ответ на введение кокаина/амфетамина и сам являющийся их отдаленной копией – в целом, довольно интересный анорексигенный пептид с психостимулирующими свойствами. Его суть в том, что он чувствителен к действию психостимуляторов в ЦНС, и может ослаблять действие запрещенных ПАВ через каппа-опиоидные (конеретнее через релиз динорфина) рецепторы ГАМК-Б нейронов N.acc и тем самым облегчать их синдром отмены. Этакий прародитель фенилтропановых антикокаиновых стимуляторов ряда RTI, только намного слабее и с ограниченным функционалом.

Можно сделать предварительный вывод, что сибутрамин не утратил способность повышать концентрацию CART из-за фармакодинамических сходств с амфетамином в части наличия небольшой DAT-селективности и способности влиять на активность N.acc. Изучается возможность пептида предотвращать апоптоз нейронов после перенесенного инсульта с помощью влияния на такие цитокины, как NOD1, NOD2, CCL2, IL-1β, TNF-α и caspase-1.

Побочные эффекты

С одной стороны, приятно получить стойкий и длительный стимулирующий эффект, с другой – именно длительность действия будет определять частоту субъективно важных ПЭ вроде бессонницы, тревоги и важных с точки зрения здоровья – длительный прием сибутрамина в высоких дозировках дает некоторую нагрузку на сердечно-сосудистую систему и может (хоть и медленно) расшатать нервную систему, в редком случае даже вызвать зависимость.

Препарат не имеет значимого сродства к серотониновым рецепторам, особенно важен интактный 5HT2B-R, активация которого является причиной развития клапанных пороков сердца при приеме других анорексантов (фенфлюрамин, хлорфентермин). Это большой плюс к безопасности.

Сибутрамин был много где отменен из-за сердечно-сосудистых осложнений, однако сейчас все больше данных за то, что с безопасностью у сибутрамина дела обстоят нормально (конфликт интересов все еще возможен, да). Лично я склонен верить последним данным, исходя из мнения, что довольно умеренные стимулирующие свойства (повышение АД/ЧСС не более чем на 10-15%) вкупе с отсутствием 5HT2B и альфа/бета-адреномиметической активности обеспечат высокий уровень безопасности у людей без клинически выраженных форм ИБС, неконтролируемой гипертонической болезни, тяжелой ХСН, различных аритмий, блокад и некоторых других состояний. При динамическом наблюдении и с коррекцией отклонений, на адекватном курсе препарат очень даже безопасный.

Эффекты

- Умеренная стимуляция(постепенное развитие эффекта по типу СИОЗСН-антидепрессанта, имеется ввиду по
кинетике и интенсивности)
- Повышение настроение, редко слабая нестойкая эйфория
- Снижение аппетита, само по себе несильное, без ощутимого чувства насыщения
- Липолиз за счет периферического нагнетания норадреналина с последующей активацией им
бета3-рецепторов
- Повышение бодрости, выносливости и устойчивости к нагрузкам
- Влияние на мышление положительное, но слабое. К счастью, нагнетание норадреналина и умеренное
повышение дофамина держат в узде отупляющие эффекты серотонина, т.е. сам эффект
сильно отличается от антидепрессантов СИОЗСН по ощущению и переносимости.

Снижение аппетита декларируется, как главный эффект препарата, но фактически подавляющий аппетит эффект вытекает из СИОЗСиН-компонента (+ влияние на дофамин и анорексигены идет в качестве бонуса), тогда как у других анорексантов он связан с более надежным механизмом действия - релизом 5HT в некоторых областях гипоталамуса (реже другихмоноаминов) и активацией 5HT2-рецепторов, особенно контролирующих пищевое поведения рецепторов 5HT2С подтипа.

В частности, одна из лучших и сравнительно малоаддиктивных схем за бугром – Фен+Фен (нет, не фенотроприл+фенибут), т.е. фентермин+фенфлюрамин, являющиеся селективными NRA и SRA соответственно, с минимальным действием на дофамин.

Применение

Ждать от сибутрамина опытным юзерам запрещенных ПАВ многого не стоит, тогда как чистые от ПАВ респонденты вполне могут испытать даже эйфорию и стабильно положительные эффекты. Так часто происходит у худеющих девушек, которые легко подсаживаются на анорексант не только из-за облегчения поддержания диеты, но и из-за психостимулирующих свойств препарата. Зависимость эта обычно не сильная, но тем не менее жизнь может подпортить.

Стимулирующий эффект при постоянном приеме так или иначе быстро станет фоновым (через 1-2 недели), и я в принципе НЕ РЕКОМЕНДУЮ применять сибутрамин длительным курсом без показаний и даже по диетологическим показаниям. В каких случаях его можно принимать длительно распишу ниже. Длительные курсы не рекомендую не потому что это опасно, а прежде всего потому что эффект быстро угаснет и потом прежняя дозировка брать уже не будет совсем.

Сибутрамин как психостимулятор

• Начальная дозировка – 20-30 мг (оптимальный диапазон 30-60 мг)
• Применение: однократно эпизодически или коротким курсом – 1-2 недели (перерыв между курсами 2-4 недели)

Часто неплох однократный прием для получения максимального эффекта (50-80+ мг не чаще чем раз в 2 недели), но учтите, что за счет выраженного на высоких дозировках ингибирования ОЗ серотонина, общий эффект может получится смазанным.

Сверхвысокие дозировки (200+ мг) не обеспечат дозозависимое повышение стимулирующих свойств, а у кого метаболитов ингибирующих ОЗ серотонина накопится больше ввиду индивидуальных особенностей – получит на таких дозах только апатию и уплощение аффекта. Попробовать можете, но более 60-80 мг за раз принимать, как по мне, нет смысла.

Теперь «медицинские» варианты применения.

1. Сибутрамин может стать неплохим средством в качестве заместительной терапии в периоде отказа от стимуляторов. Применять или курсом в небольших дозировках (10-30 мг/сут), или эпизодически в средних-высоких (40-60+ мг).
Не сбивает полностью тягу к приему запрещенных ПАВ – сравнительно хорошо помогает при злоупотреблении амфетамином/кокаином и оказывает мало влияния на течение мефедроновой и пировалероновой зависимости.
Прием курсом в 2-3 месяца на фоне полного отказа от ПАВ в дозе 10-30 мг/сут положительно скажется на общем состоянии и поможет восстановить ресурсы нервной системы на первых этапах. По сути это заместительная терапия.

ВНИМАНИЕ! Параллельный регулярный прием обоих видов стимуляторов (сибутрамин + запрещенный ПАВ) увеличит сердечно-сосудистые риски и в итоге никак не поможет побороть зависимость. Если и принимать эпизодически – к примеру, раз в 2 недели, то исключать в этот период применение других ПАВ, оставляя что-то одно.

2. Использование в качестве конкуретного антагониста мефедрона (метилона и др.). При совместном приеме средних-высоких дозировок сибутрамина и низких-средних дозировок мефедрона, эффект последнего частично нивелируется. То есть можно использовать сибутрамин при мефедроновой наркомании примерно как дисульфирам при алкоголизме - если влечение к мефу начинает выходить из-под контроля, принять сибутрамин и тем самым уменьшить вероятность срыва (т.к. будет понимание, что эффект будет ослаблен, эйфория срезана).

Это связано с тем, что мефедрон имеет относительно слабое сродство к транспортерам моноаминов (почему и требует сравнительно высоких дозировок), которое вполне сравнимо с сродством сибутрамина и его метаболитов, некоторые из которых могут даже полностью предотвращать взаимодействие мефа с транспортерами. Учитывая обычно высокие концентрации мефедрона и неоднородность аффинности метаболитов сибутрамина, нельзя говорить о полной и стойкой деактивации мефедрона.

У разных людей и в различных ситуациях удавалось добиться ослабления мефа от 30 до 90%. Небольшую дозировку при наличии толерантности деактивирует довольно неплохо и стабильно (100-200 мг мефа - ослабление на 70-90%) у большинства, тогда как большую дозировку нейтрализовать гораздо сложнее (300-500 мг мефа теряли в эффекте максимум на 30-50%), можно даже сказать, что это не столько потеря, сколько модулирование общего впечатления, смешивание эффектов.

Интраназально и внутривенно бывало меф срабатывал несмотря на сибутрамин, при этом внутримышечно и перорально наблюдалось более стабильное ослабление рекреационного действия. Сочетание также в процентно-зависимой манере ослабляет синдром отмены, отхода, особенно при приеме сибутрамина после окончания эффектов мефедрона.

Сибутрамин применялся в дозировках от 40 до 100 мг, чем выше дозировки – тем более выражена конкурентность в действии с мефедроном. 100 мг хватает на 2-3 дня.

Правовой статус

Сибутрамин в виде чистого вещества – относится к сильнодействующим и подлежит ПКУ учету. Практически недоступен. Поэтому фарм. компании пошли на хитрость и продают сибутрамин в комбинации с микрокристаллической целлюлозой (инертный компонент) или метформином, в результате чего он продается по стандартному 107-1/у рецепту, а фактически часто отпускается и без рецепта, особенно через интернет-аптеки. Это голдлайн, редуксин и другие препараты.

Рекомендую к покупке комбинацию сибутрамин+целлюлоза, т.к. ничего отбивать в смеси ничего не требуется, съесть немного бумаги нестрашно и по заверению производителя даже полезно для микрофлоры. Сибутрамин+метформин – более сложная комбинация, нужно отбивать этанолом или ИПС-ом, т.к. метформин в спиртах практически не растворяется.

ВНИМАНИЕ! Ни в коем случае не принимайте много неотбитых таблеток в комбинации сибутрамин+метформин – метформин вызывает расстройства ЖКТ даже в обычных дозировках, а передоз заставит облегчиться из всех отверстий и плюсом прочувствовать все прелести лактатацидоза.

[В целом, сабж не панацея, но одно из немногих доступных БЕЗОПАСНЫХ дофаминергических средств на территории РФ. За бугром активно изучаются ингибиторы ОЗ DA или DA/NE в качестве заместительной и поддерживающей терапии при стимуляторной зависимости. Большая часть стран может невозбранно выписывать модафинил или метилфенидат, параллельно изучая для этих целей кучу релизеров и всяких SNDRI препаратов, но в РФ это огромная проблема.

В частности, группа RTI (RTI-121/150/126) была разработана на основе структуры кокаина с целью уменьшить аддиктивность, увеличить относительное и абсолютное сродство к DAT и замедлить кинетику, чтобы стало возможным использовать группу RTI для антирецидивной терапии, во время которой принимать кокаин почти бесполезно, он не будет доходить до занятых препаратом мишеней.]

Тот, кто читая о селективном по DA/5HT действии сибутрамина (родительской молекулы), вспомнил сертралин, как другой возможный пример СИОЗСиД – молодец, однако, его все же нельзя отнести к этой группе ввиду слишком больших концентраций, необходимых для значимого влияния на дофамин. При стандарте дозировки в 50-100 мг/сут, для хоть какого-то заметного влияния на дофамин придется повышать дозировку до 400-600+ мг/сут, что гораздо легче вызывает симптомы отравления и серотониновые побочки, чем хоть сколько-нибудь приятный эффект.

Чистым СИОЗСиД является Medifoxamine, который сочетает в себе СИОЗСиД эффект и 5HT2A-антагонизм. По профилю это один из самых замечательных из возможных антидепрессантов, так как антагонизм к 5HT2A/С снизит многие серотониновые побочки, включая эректильную дисфункцию, инициальную тревогу и бессонницу, тогда как влияние на дофамин уравновесит серотониновый перекос и не даст ему проявится в виде апатии, отсутствия мотивации и ангедонии. Проще говоря, предотвратит развитие овощного состояния.

Medifoxamine – это антидепрессант-анксиолитик, который смог бы помочь в терапии как тревожных, так и апатических проявлений депрессивных расстройств, тогда как обычные СИОЗС апатию и уплощение аффекта могут даже усилить. К сожалению, сейчас Medifoxamine уже не более чем история, без шансов на возрождение в прежнем виде ввиду гепатотоксичности и других ПЭ. Схожими веществами являются RTI-83 и AN-788, последний в 2016 еще исследовался в качестве антидепрессанта, однако, судя по всему, далеко дело не пошло.

Чтобы получить аналог медифоксамина в домашних условиях, допустимо использовать комбинацию сибутрамина 15 мг (хуже – дулоксетина 60 мг) с миртазапином 30 мг, хотя напоминаю, что сам сибутрамин в качестве антидепрессанта не одобрен и комбо требует изучения. В теории должно работать отлично, курс дольше 3-4 мес не рекомендуется.

Интересным примером схожего соединения является альфа-циклопропил-замещенный MDMA – он же UWA-101. Сравнительно с экстази по соотношению меньше влияет на NE, больше на DA, полностью лишен нейротоксических свойств MDMA, но практически утрачивает способность к релизу моноаминов, являясь именно СИОЗСиД. Довольно неплохая и интересная замена экстази, но рекреационный потенциал все еще под вопросом

Препараты, применяемые в качестве СИОЗН

Нортриптилин
Для начала вопрос себе же – где взять этот самый нортриптилин? Очевидный для фармакологов и простой путь – жрать амитриптилин, который метаболизируется в нортриптилин. Порассуждаем.

Пробовавший хоть раз колесико амитриптилина любопытный читатель, скорее всего, знает что он имеет мощный седативный эффект. Однако, на вопрос «Может ли амитриптилин стимулировать?» отвечаем– да, может. Через несколько недель и при дозировке 100-150 мг/сут.

Вы еще помните ту историю с имипрамином, который сам по себе не шибко силен, но превращается в довольно годный стимулирующий дезипрамин? (см. статью «Легальные стимуляторы: обзор и применение, часть 1», раздел «Препараты, применяемые в качестве СИОЗН»)

И как в случае с имипрамином, на курсе которого возобладает приятное дезипраминовое влияние, так и на курсе амитриптиллина через 2-3 недели (то есть ждать очень долго) начнет преобладать влияние метаболита амика – нортриптилина. По сравнению с парой имипрамин-дезипрамин разница будет в том, что амитриптилин сильно седативный и вообще не шибко приятный, и, казалось бы, жрать сие угощение могут лишь самые изощренные гурманы. Тем временем оба из пары имипрамин-дезипрамин – стимулирующие. При приеме амитриптилина даже после адаптации к седативному действию амика, стимулирующий эффект будет некачественным и сильно испорчен холинолитическими побочками, которые будут снижать когнитивные функции минимум первые 1-2 месяца.

Какое возможное решение?

Выбросить амитриптилин и искать на сайтах дженериков и зарубежных аптеках сразу активный метаболит – нортриптилин. На прилавках бывает встречается. Он гораздо мягче и стимулировать начнет в течение первых 5-7 дней курса, как только произойдет адаптация к H1-антагонизму. Менее отупляющий и имеет самое большое сродство к DAT среди классических трицикликов, однако ощутимых дофаминовых эффектов не проявляет, разве что гонит немного DA в PFC через 5HT2C-антагонизм.

К слову, имипрамин тоже можно выбросить, заменив дезипрамином, который на рынке иногда встречается. Дезипрамин уже можно использовать в более высоких дозировках без характерных ТЦА-шных побочек, можно насладиться отличной переносимостью и порадоваться за свой комплаенс. Чистый дезипрамин имеет намного меньше холинолитической составляющей и антиникотиновых (α3β4-антагонизм) свойств, благодаря чему не снижает когнитивные функции.

Ряд ингибиторов ОЗ норадреналина по убыванию эффективности (ребоксетин и атомоксетин в топе):

Ребоксетин>атомоксетин>дезипрамин>милнаципран>имипрамин>нортриптилин

Как видите, нортриптилин занимает непочетное последнее место поскольку в первые дни усыпляет и дает сравнительно много ПЭ. Поэтому нортриптилин советую применять только по показаниям (депрессивное расстройство и т.д.) в качестве стимулирующего антидепрессанта, особенно у резистентных к имипрамину пациентов.

Есть такой антидепрессант бупропион, 3-хлорпроизводное катинона. На бумаге дофамин-норадреналиновый ингибитор ОЗ. Еще применяется как средство облегчения отказа от курения.

Сходных хлор-производных антидепрессантов и ингибиторов ОЗ моноаминов очень много (радафаксин, диклофензин, сертралин и так далее), которые сильно модифицированы в области аминогруппы и видимо посему нейротоксичности не проявляют.

Особенности бупропиона:

1) 3-Хлор-группа вероятно введена для снижения общей фармакологической активности, особо на дофамин и
норадреналин (ослабление через снижение селективности). Хотя может просто 3-хлорпропиофенон
широко доступен фарм. заводам, как исходник.

2) Кетогруппа обеспечивает отсутствие ИМАО-свойств и также снижает сродство к транспортерам, снижает
липофильность. Отсюда относительно высокие терапевтические дозировки до 300-450
мг/сут.

3) Разветвленный и длинный N-заместитель снижает до нуля серотонинергические свойства и смещает действие от релиза к ингибированию ОЗ, что в итоге еще раз ослабляет общую активность. Этот же фрагмент видимо определяет никотин-Ацх-антагонизм молекулы.

В итоге получаем довольно слабый ингибитор обратного захвата норадреналина и в меньшей степени дофамина
(т.к. бупропион подвергается интенсивному метаболизму в печени и его активный метаболит уже более селективен по норадреналину). Кроме прочего бупропион может как подавлять активность центров вознаграждения (снижение DA-релиза в VTA) за счет центральных антиникотиновых свойств, так и вызывать усиление передачи в
голубом пятне (гипотетическое уникальное свойство), опосредованно повышая релиз NE и DA в мезокортиколимбическом направлении.

Препарат в качестве стимулятора не рекомендую (ввиду нелегальности), хотя некоторые таки почувствуют стимуляцию, что будет зависеть от индивидуальной чувствительности и особенностей н-ацетилхолиновой передачи конкретного мозга.

Блиц-опрос. ПОЧЕМУ БУПРОПИОН НЕ ПРЕТ?

Казалось бы, действие на DAT должно обеспечивать повышение уровня дофамина в центрах вознаграждения и дать возможность сиим препаратом упртся. Но не прет он и чтобы понять почему рассмотрим 3 следующих факта:

· во-первых, на всем протяжении терапевтических дозировок захватывается очень малая часть транспортера дофамина (DAT occupancy до 26%),
· во-вторых, характер связи с транспортером отличается от классических амфетаминов и катинонов – связь менее
устойчива и формируется медленнее.
· в-третьих, у некоторых людей блокада бупропионом н-Ацх рецепторов снизит дофаминергическую активность,
нивелируя рекреационный (наркогенный) потенциал вещества.

ВНИМАНИЕ! У многих возникнет вопрос – почему просто не схавать в 5 раз больше, чтобы захватить и больше DAT. Отвечаем – нагнетание дозировок даже в несколько раз в случае бупропиона ОЧЕНЬ ОПАСНО, имеется высокий риск умереть в судорожном припадке (препарат понижает судорожный порог), не приходя в сознание.

Что вообще такое 26%? Для сравнения модафинил хавает до 50% DAT (хотя сама связь также слаба) и именно с 50% мы начинаем ощущать выраженный стимулирующий или бодрящий эффект, но и то модафинил прочухивают не все в силу его медленной кинетики.

10-20% ингибированного DAT мы практически не чувствуем,примерно с 30% преодолевается порог и ожидается слабый энергезирующий эффект, при 40-50% умеренный стим почувствует большинство людей, с 60-70% вещество будет пригодным для рекреационного потребления (в качестве наркотика), особенно при подходящих фармакокинетических параметрах. Как пример – метилфенидат, занимает примерно 60% DAT и уже вполне себе прет, правда обычно торчками употребляется с многократным превышением дозировок, для доведения показателя до 80-90%.

Изменение фармакологических свойств фенилэтиламинов в зависимости от структуры (СООТНОШЕНИЯ СТРУКТУРА-СВОЙСТВА)

Предлагаю изучить структуру стимуляторов я не просто так, это нужно для подготовки к следующим публикациям, в которых еще коснемся различных легальных соединений. Знаю, что тема непростая - постараюсь рассказать интересно.

У амфетамина метил- на N-конце отсутствует, есть у мефедрона, MDMA и метамфетамина. У пировалеронов к аминогруппе присоединен пирролидиновый цикл, выполняющий сходные с N-метилгруппой функции. Кратко – N-метил-группа увеличивает продолжительность действия и выраженность центральных эффектов стимуляторов за счет повышения липофильности.
Особенно заметно улучшает свойства катинонов, компенсируя уменьшающие липофильность свойства кетогруппы, а пирролидиновый цикл – не менее чем причина выделения пировалеронов в отдельную группу, так как резко увеличивает липофильность, активность и является предиктором чистого и мощного психостимулирующего эффекта.

Заместители аминогруппы влияют на:

– Липофильность

N-метил/этил и N,N-диметил-производные амфетамина, катинона и фенилэтиламина проходят через ГЭБ лучше, чем лишенные данного заместителя. Чем лучше вещество проходит через барьеры, тем меньшая у него эффективная дозировка, меньше побочных эффектов на периферию и больше время действия. Но на практике всякие N,N-диметиламфетамины будут слабее монометил-производных просто из-за утраты активности (селективности к фарм. мишеням).

– Фармакологический профиль

1) N-метил-производные амфетамина/катинона более активны, дофаминергичны (DAT/NET ratio) и более токсичны в сравнении с незамещенными, тогда как N-этил, N,N-диметил- и N-пропил/изопропил- производные (и далее) сильно теряют в активности и DA-селективности по мере продолжения ряда.

2) N-пропил/изопропил-производные амфетамина (и далее по ряду) уже практически невозможно использовать в рекреационных целях. К слову, дальше в ряду где-то после бутила теряется и ИМАО-активность амфетаминов.

3) Катиноны по мере увеличения количества/длины N-заместителей показывают схожие тенденции. N,N-диметилкатинон (метамфепрамон), как и N-этилкатинон, по аналогии с амфетаминами смещает селективность в сторону норадреналина, что делает эти вещества довольно селективными релизерами норадреналина.

Как катиноны, так и амфетамины при введении N-этил-заместителя становятся смешанными ингибиторами ОЗ и релизинг агентами с малой общей активностью, почти утрачивая активность при наличии N-пропил- остатка.

– Стойкость к действию МАО

1) Фенилэтиламин, который очень уязвим к МАО-Б и метаболизируется в ЦНС примерно за 5 минут, серьезно меняет свойства при N-метил/диметил- замещении. Данные производные живут не менее получаса.

2) В целом, метил- в данном положении обычно не вызывает драматических изменений в ИМАО-активности амфетаминов, и все сводится к постепенному ослаблению ИМАО свойств при удлинении N-цепи. Не совсем типичный пример, но тот же MDA проявляет больше ИМАО-активности и токсичности при отсутствии N-метил группы, чем при ее наличии (MDMA).

❖ Альфа-заместитель (α)

Абсолютное большинство амфетаминов, психоделиков (от 2C- до DO-), энтактогенов (MDxx) и их производных содержат в альфа-позиции одну метил-группу. Фенилэтиламиновые психоделики нередко вообще не имеют альфа-заместителя. В основном, более длинную цепь в α-позиции имеют только пировалероны, реже N-метил-катиноны и альфа-метилтриптамины.

1) Метилгруппа в альфа-положении повышает психостимулирующую активность фенилэтиламинов – т.е. силу действия и сродство к DAT и NET, особенно резко поднимая DAT-селективность. Вообще α-метил это визитная карточка амфетаминов, которая реализует потенциал TAAR1-агониста. Стойкость к МАО и ИМАО-А активность обеспечивает длительный и стойкий эффект (6-8 ч), вообще альфа-метил превращает любые фенилэтиламины из субстратов МАО-Б в ИМАО, обычно ИМАО-А или А+Б. Последний факт - это стабильное для фенилэтиламинов правило при введении альфа-заместителя, переход типа «субстрат-to-ингибитор».

2) Два метил-радикала в альфа положении (α,α -диметилфенилэтиламин, или фентермин) смещают селективность в сторону преимущественного влияния на норадреналин и немного увеличивают влияние на серотонин. В целом, сохраняют достаточно высокую фармакологическую активность и другие характерные для амфетаминов свойства. Кратко препарат можно описать как NRA. ИМАО-активность теряется очень сильно, не менее чем на порядок.

[Среди производных амфетамина α,α -диметил-группа встречается довольно редко и так или иначе связана с родоначальной молекулой фентермина. Аддиктивность фентермина слабая-умеренная, у производных околонулевая. Хлоргруппа в пара-положении превращает фентермин в высокоселективный серотониновый релизер, а хлор- в качестве орто-заместителя (2-хлорфентермин) обеспечивает двойное серотонин-норадреналиновое действие.

Также есть фентерминовые аналоги MDA и MDMA – MDMP и MDPH, проявляющие весьма слабую активность. Из интересного – именно MDPH, на ряду с 2С-D, MDAL и MDPR Шульгин называл веществами "промоутерами", которые следует принимать ТОЛЬКО в комбинации с эйфоретиками-энтактогенами или психоделиками (к примеру, с 60 мкг ЛСД) для усиления и продления их действия, при чем с сохранением чистого, практически неизмененного эффекта усиливаемого вещества.]

3) Существует разновидность замещенных фенилэтиламинов, у которых вместо α-метил-остатка располагается α-этил-группа (AEPEA, или бутанфетамин). Амфетамин с чуть более длинным хвостиком, так скажем. Так вот, это небольшое изменение длины радикала очень существенно изменяет фармакологию вещества путем ослабления дофаминергической активности и в итоге смещает фокус на NE-активность.

Удлинение всего на одну метильную группу в альфа-положение превратит любой хороший, добротный амфетамин в не более чем хорошую спортивную добавку, в ослабленный и преимущественно норадреналиновый препарат. При удлинении альфа-цепи вклад релиза и ингибирования ОЗ становится близким, сравнимым, что делает механизм действия смешанным.

ВНИМАНИЕ! Для различных групп стимуляторов тенденции изменения свойств в зависимости от структуры могут быть разные. Фраза «Что позволено Юпитеру, не позволено быку» справедлива и при оценке разных групп ПАВ. В фармакологии пировалеронов свойства могут меняться по одним правилам, в то время как в фармакологии катинонов – по вторым, а у производных амфетамина – по третьим. Плюс есть вещества с признаками разных групп, много малоизученных, редких производных и различные тонкости заместителей вроде крайне важных отличий по нейротоксичности в ряду галоген-производных амфетамина или отличий в зависимости от степени разветвленности α-алкил-радикала у очень похожих амфетаминов. Поэтому даже приблизительные выводы о влиянии структуры на фарм. свойства требуют привязки к конкретной химической группе, размышлений в ее контексте.

[К слову, поиском ослабленных версий запрещенных психостимуляторов активно занимаются различные производители допинга и спортивных добавок. В будущем еще поговорим о веществах, которые стали известны благодаря полету их фантазии. Пока лишь упомянем то что в тему – в предтренировочном комплексе Craze и Detonate находили N-этил-производное амфетамина AEPEA (альфа-этилфенилэтиламина), а также N,α-DEPEA. Последнее вещество по сути закос под метамфетамин, но с удлиненными на 1 метил двумя концами. Заторчать не заторчишь, но это достаточно достойный стимулятор относительно предлагаемых в свободной продаже. Оба вышеуказанных вещества довольно сильные ИМАО-А.]

4) Удлинение альфа-цепи у катинонов, пировалеронов прогнозирует увеличение психостимулирующих свойств и смещение механизма действия от релиза к ингибированию обратного захвата NE и DA. Свойство четко прослеживается в ряду от метила до примерно пропила-бутила и малоисследовано для более длинных заместителей. Для амфетаминов эта закономерность чуть менее выражена, что показывают "α-этильные" AEPEA, DEPEA, являющиеся преимущественно релизинг агентами.

Немного иначе свойства меняются при введении разветвленных цепей и циклов.

В качестве примера можно привести UWA-101 (аналог MDMA с α-циклопропил-остатком вместо метила), который разбирали ранее (после сибутрамина). При введении ароматического цикла (α-фенил-радикала) свойства амфетаминов изменяются крайне сильно и эти производные выносят в отдельную группу диарилэтиламинов (Ephenidine, Lefetamine), имеющих как стимулирующие, так и диссоциативные и опиоидные эффекты. Что-то вроде улучшенного DXM.

5) Отдельно стоит выделить пировалероны, имеющие кроме β-кето-группы (которая позволяет отнести их к катинонам) уникальный пироллидиновый цикл. Их стимулирующие свойства также растут в ряду метил-to-пропил-α-заместителей, поддерживая высокое дофаминергическое действие и еще более мощно подстегивая норадреналиновую активность. Все являются ингибиторами обратного захвата DA/NE, обычно с небольшим перекосом в сторону норадреналина, и малоактивны в отношении серотонина.

При чем выраженной серотонинергической активности у пировалеронов не удается достичь даже вводя пара-заместители и диметилендиокси-фрагменты, которые надежно меняют профиль активности большинства катинонов и амфетаминов в сторону MDMA-подобного действия. Исключение - Нафирон и TH-PVP, первый из которых примерно одинаково и сильно влияет на обратный захват сразу трех моноаминов (убер-кокаин), а второй имеет преимущественно серотонинергическое действие и связывается с серотониновыми рецепторами.

❖ Бета-заместитель (β)

У катинонов и пировалеронов в бета-положении по умолчанию находится кетогруппа, классические примеры –мефедрон, метилон, альфа-ПВП. Ввиду наличия кето-группы катиноны и пировалероны практически утрачивают ИМАО-свойства.

У амфетаминов бета-позиция обычно ничем не замещена – амфетамин, мет, MDMA. У многих легальных симпатомиметиков,спортивных стимуляторов и прекурсоров запрещенных ПАВ в бета-положение занимает гидроксил (OH-) – эфедрин, синефрин, фенилэфрин, оксилофрин, октопамин и норадреналин. Список длинный.

1) Кетогруппа в бета-положении изменяет свойства стимуляторов в сторону стремительного, но короткого эффекта. У катинонов ухудшает способность проникать через ГЭБ (поэтому для рекреации используются сравнительно большие дозировки).

2) У пировалеронов кето-группа определяет быстрое начало эффекта после введения, короткую его продолжительность и при этом существенно не влияет на липофильность, которая у пировалеронов всегда высокая за счет пирролидинового фрагмента. Но не все пировалероны содержат кето-группу. Исключение из правил – Пролинтан, некетоновый аналог а-PVP. Для него ожидаем большую продолжительность действия и чуть измененные параметры фармакокинетики с менее стремительным, но все еще довольно мощным относительно дозировки эффектом.

3) Эфедрин, синефрин и прочие симпатомиметики, а также эндогенные катехоламины, часто содержат гидроксильную группу в одном или нескольких положениях. Бета-гидроксил снижает центральные стимулирующие и особенно эйфоризирующие свойства (через снижение влияния на DA) этих веществ, умеренно ухудшая способность проникать через ГЭБ. Но эфедрин остается неплохим NE стимулятором, по крайней мере для поддержания бодрости и активности. Бета-метокси-амфетамины практически не отличаются от гидрокси-вариантов и работают в основном через норадреналин

При наличии же нескольких гидроксильных групп, обычно вводимых в цикл в 3,4-положение, реже в боковую цепь – вещество практически теряет способность проходить ГЭБ (достаточно и одного пара-гидроксила) и повышает сродство к альфа-адренорецепторам, что будет усиливать гипертензивные свойства (сужение сосудов) и увеличивать риск других норадреналиновых побочек. Как пример – фенилэфрин, адреналин.

Синефрин, октопамин,изопреналин, тирамин и прочая, прочая, к слову, не полностью теряют способность вызывать высвобождение катехоламинов (все TAAR1-агонисты), но из-за гидроксилов и других нечестивых заместителей не могут добраться до мишеней в ЦНС.

Какая от этого всего практическая польза:

Если вам нужно будет купить стимулятор, предтреник и прочий допинг и вы ищете что-то не только для
тренировок, но и для когнитивной активации – проверяйте состав. Часто в маркетинговых целях различные периферические симпатомиметики представляют как какие-то супер мощные психостимуляторы. К примеру, если видите в составе:

- Синефрин
- N-изопропилнорсинефрин
- Оксилофрин
- Метил-тирамин
- Горденин
- Октопамин (и т.д.)

То помните – это периферические симпатомиметики, они только поднимут давление, усилят липолиз и помогут выполнять физические нагрузки, но не дадут НИКАКИХ ощутимых психостимулирующих эффектов, обычно только трясучку и тревогу.

❖ Пара(4), Мета(3), Орто(2)- заместители

ПАРА-ЗАМЕСТИТЕЛЬ

Данный заместитель вносит в эффект выраженный серотониновый компонент, у многих амфетаминов увеличивает ИМАО-свойства (обычно ИМАО-А). Нередко придает веществам энтактогенные и психоделические свойства за счет активации 5HT2A рецепторов.

Обычно в пара-положение вводится метил-группа, реже галоген- и метокси-фрагменты. Типичный пример: мефедрон, пара-фторамфетамин, пара-метоксиамфетамин.

1) Введение параметил-радикала делает амфетамин или меткатинон неселективным релизером моноаминов (дофамин, норадреналин, серотонин) обычно с примерно равным вкладом в высвобождение всех трех моноаминов, иногда с преобладанием 5HT-релиза. Серотонинергический компонент выражен умеренно или сильно. Пировалероны остаются достаточно селективными по DA/NE, несмотря на пара-заместитель.

Как пример, 4-метиламфетамин – преимущественно серотониновый релизер, являющийся агонистом 5HT2A и 5HT2B рецепторов, по эйфоричности слабее мефедрона, но при этом токсичнее его.

2) Различные 4-метоксифетамины, 4-галоген-замещенные амфетамины, многие имеющие длинные пара-заместители (алкил-/алкилокси-) и прочие 4-тио- или 4-аминогруппы – это крайне мощные ингибиторы МАО (обратимые ИМАО-А или реже ИМАО-А,Б) с мощностью десятикратно превышающей ИМАО-потенциал амфетамина и MDMA.

Именно поэтому PMA, MTA и всякие галоген-замещенные амфетамины КРАЙНЕ опасно применять в любых рекреационных дозировках совместно с серотонинергическими препаратами вроде СИОЗС и даже просто в средне-высоких дозах, поскольку в их случае вполне возможно развитие полноценного серотонинового синдрома (тогда как в случае с амфом и экстази чаще все ограничивается серотониновыми побочками). Кроме того, многие из этих веществ прут совсем неприятно, невнятно и быстро вызывают гипертермическую реакцию, которая усугубляет и без того высокую токсичность.

3) Пара-фторпроизводные относительно мощные релизеры моноаминов (и иМАО) и сходны по профилю с мефедроном, только сравнительно больше релизят дофамин и норадреналин. Пара- и 3,4-хлор и бром- производные амфетамина являются чаще селективными SRA и по совместительству классическими НЕЙРОТОКСИНАМИ. Применяются только в исследованиях по упарыванию мышей.

Избирательная нейротоксичность сопровождается и просто общей высокой токсичностью данных довольно химически активных галоген-производных. Вкратце, это неправильные пчелы и у них неправильный метадон. Опасность убывает в ряду «хлор-бром-йод-фтор-метокси-метил» пара-радикалов, более выражена у амфетаминов и слабее у катинонов. Основную опасность составляют простые пара- и 3,4-производные ХЛОРА и БРОМА, реже йодные, мета-замещенные и другие соединения.

Различные бром-, йод- и особенно хлор-замещенные психоделики (xx-NBOMe, 2C-x и другие) часто сохраняют нейротоксические свойства прародителей и ощутимо ее не проявляют только ввиду низкой разовой и среднегодичной дозировки. Но вполне может быть, что этой гадостью за несколько лет можно значимо проредить скопления серотониновых нейронов и нанести этим самым необратимый ущерб ресурсу ЦНС.

4) Метокси-замещенные производные амфетамина, а именно 4-метокси, этокси- производные амфетамина и катинона являются преимущественно или почти чистыми серотониновыми релизерами и проявляют сродство к 5HT2-рецепторам, особенно к 2А-подтипу, из-за чего мы называем их эмпатогенами-энтактогенами, т.е. стимуляторами с психоделическим компонентом в действии.

Вся эта магия экстази и сущность его действия связана во многом с активацией серотониновых «психоделических» рецепторов. В целом, энтактогены теряют в стимулирующей активности и обычно ведут себя как преимущественно серотонинергические релизеры. У MDMA один изомер занимается релизом моноаминов и 5HT2С-агонизмом, другой исключительно 5HT2А-активацией. Так вот, 5HT2C-агонизм будет препятствовать достижению пиков классической дофаминовой эйфории (+ сам высокий уровень серотонина активирует его же), добавим сюда активацию 5HT2А и получим смещение стимуляции и про-дофаминергического действия с центров вознаграждения (эйфория прихода) условно к корковым отделам, влияя на состояние через процесс мышления и когнитивные механизмы (эйфория инсайта).

Если сильно глубоко не лезть, вся магия экстази – она где-то здесь и это то, что отделяет MDMA от мефедрона, преимущественно дофаминового стимулятора с небольшим, исчезающим рецепторным действием.

«- Бабуля, вы какие таблетки пьете?
- Ну синие такие… Армани 180, а то пока, милок, Лакосты 270 не завезли.»

Часто всякие легализаторы распространяют информацию, что это самое экстази чуть ли не панацея, и спасает как от ПТСР, социофобии, так и депрессии, рецессии, потери равновесия и далее по списку. Самоубийственный бред или полезный лайфхак?

Абстрагируемся от нейротоксичности MDMA, полагая что все принимается в минимальных дозировках и без вредных внешних факторов.

Давайте рассуждать – экстази имеет эйфоризирующий и психоделический компоненты. К примеру, может ли в психотерапии помочь ЛСД – да, может. Через облегчение установления новых связей в ЦНС, расширение сети проводящих путей и просто нагнетание активности в лобной коре (через дофамин, глутамат), и теми же путями может все усугубить. Для MDMA этот фактор тоже имеет значение.

Лично я думаю, что вся суть будет заключаться в искусственном улучшении психотерапевтического контакта и ускорении самого психотерапевтического процесса. Это в частности может быть связано с высокоэмпатичным, доверительным и гипертимическим состоянием, которое позволяют психотерапевту быстро добиться близкого контакта и откровенности, а значит эффективно взаимодействовать, и этим ускорить процессы замены привычных когнитивных схем.

А может суть сабжа ближе к полугипнотическому усилению внешней и само- внушаемости, то есть нечто вроде облегчения закрепления новых ассоциативных связей за счет повышенной нейропластичности с «серотониновым прикрытием» от тревожности и фобий, что в итоге позволяет хотя бы временно облегчить, обойти или даже решить проблему. Прекрасно, однако, в таком случае рациональнее использовать селективный релизер серотонина без аддиктивности и нейротоксичности или вообще другой анксиолитик в ходе психотерапии. Так проще и безопаснее. Еще более продвинутый аналог лечебного экстази - SRA в комбинации с микродозой психоделика.

Это 3-метил, метокси, галоген-замещенные амфетамины и катиноны. Как правило, имеют более равномерное влияние на все три моноаминаили относительно меньшую селективность к серотонину в сравнении с 4-замещенными аналогами.

1. Типичными примерами могут служить 3-MA (3-метиламфетамин) примерно одинаково усиливающий релиз трех моноаминов, 3-FA (3-фторамф) с чуть превосходящим серотонин NE/DA-релизом (оба близки к мефу). Еще есть довольно редкий 3-FEA (3–фтор-этиламф) преимущественно DA/5HT релизер с небольшим вкладом в релиз норадреналина, что делает его схожим с хлорным 3-CA (3-CMA), который является предсказуемо нейротоксичным (но чуть безопаснее 4-CA).

2. Представителями других 3-галогенпроизводных можновыделить 3-трихлорметил-производные амфетамина – фенфлюрамин и его метаболит норфенфлюрамин. Применяются как анорексанты, и подобная структура при наличии N-этил-группы(фенфлюрамин) сделает препарат селективным релизером серотонина, тогда как N-незамещенный норфенфлюрамин будет вызывать релиз преимущественно 5HT и NE и активировать 5HT-2B и -2C рецепторы, повышая риск клапанных пороков сердца (а через -2С подавляя активность DA в префронтальном коре).

3. Такой стимулятор, как 3-метоксиамфетамин (MMA) является менее селективным к 5HT аналогом PMA (MMA релизит все 3 моноамина) с гораздо менее выраженными ИМАО-свойствами.

1. Орто(2)-замещение примерно в 10 раз ослабляет активность 2-метиламфетамина сравнительно с d-амфетамином. Также подобное замещение увеличивает B2-агонистические свойства, что особенно ярко проявляется у орто-метокси-амфетамина (OMA) – психостимулятора и бронходилятатора в одном флаконе.

В целом, любые дополнительные альфа- или бета-адреномиметические свойства стимуляторов это плохо, т.к. это усиливает периферические побочные эффекты и даже при активации казалось бы безопасных бета2-рецепторов бронхов можно получить сюрприз в виде ко-активации кардиотропных бета1-рецепторов, усугубляющей повышение АД и степень ишемии (при рекреационных, то есть сравнительно высоких дозировках селективность к бета2- гарантированно снизится).

Давайте хвалить камрада Мыш - без фидбеков автору существовать огорчительно. А он ведь что-то умное пишет, просто мы тут в массе своей тупые, чтобы оценить по достоинству.

Честь и Хвала Мыш!
Серия статей по веществам очень хорошие и годные. Рунион - образовательный!

Отличная статья!

Камрад, так чем шлепаться чтобы было на душе лучше? Хотя бы заменить пленящий меня алкоголь

Бедуин
Пленит алкоголь не просто так. Тебе в первую очередь надо искать не вещество, которое сняло бы стресс (это самое простое), а почему "на душе хреново" и откуда потребность в алкоголизации. На данном этапе бы посоветовал психотерапию, при необходимостью с медикаментозной поддержкой.

Можешь здесь или через почту ([email protected]) расписать подробнее свою ситуацию - как давно состояние стало неустойчивым, что с настроением, связано ли с событием/переменами в жизни, насколько активна социальная жизнь.
Если нет желания углубляться в ситуацию, не жить не быть нужно что-то употребить - окей.
Какой эффект вообще нужен?

1) Алкоголь неплохо заменяется прегабалином (Лирика). Дозировка 150-300 мг/сут в течение 1-2 дней, потом перерыв 1-2 недели. Можно поднять до 450 мг/сут, но лучше оставаться в стандартном диапазоне. Дает более чистый эффект, заметно повышает настроение, может давать мотивацию, снимает тревогу как феназепам (диазепам) в хорошей дозировке, при этом не имея снотворного эффекта (присущего бензодиазепинам) и сравнительно небольшой седатив. Позволяет заниматься повседневными делами и особо не палится.

2) Красный мухомор, он вообще сейчас в тренде, а значит можно купить сколько угодно сушеных грибов. Им также заменить алкоголь несложно, хоть и действие сильно отличается. Действующее вещество мусцимол, работает с ГАМК-А рецепторами, обеспечивая стабильный транвилизирующий и тонизирующий эффект, при чем субъективно в действии возможно легкое изменение восприятия, единичные и ненавязчивые слуховые/зрительные галлюцинации. Несмотря на то, что мухомор должен быть седативным, в обычных дозах общий эффект выражается в слабой стимуляции, возбуждении и приливе сил. Судя по эффекту, мусцимол имеет некоторые свойства диссоциатива. Принимать по 1-3 шляпки, дозировка может отличаться довольно сильно из-за непредсказуемой концентрации алкалоидов в каждом мухоморе, должна быть хорошая просушка, иначе можно проблеваться

3) Самый мягкий и безопасный вариант - закинуть несколько колес фенибута. Латвийский по качеству лучше всего, белорусский тоже сойдет. Для мягкого седативного эффекта, практически не влияющего на когнитивные возможности, повышенной уверенности и стрессоусточивости понадобится 750-1500 мг фенибута (3-6 таб). Рекреационные дозировки примерно от 1000 до 2000 мг. Кайф на любителя, но зато дешево, легально и безвредно относительно вышеназванных веществ. Дозировки до 2 г допустимы только при эпизодическом применении, при регулярном приеме (курсом) оптимально 500 мг/сут.

Список длинный...

Огромное спасибо за великолепные статьи. Читал самозабвенно. Правда, для себя решил, что если и использовать СИОЗН(иД), антипсихотики и анорексанты в качестве стимуляторов, то крайне эпизодически. Не устраивает количество ПЭ.

Недавно осознал также, что нет лучшего психостимулятора, чем качественный сон. А с этим как раз проблемы!
Мышка_Наружка, не планируете ли статью о фарамакотерапии сна? Хотелось бы найти оптимальные «no-go pills», которые бы улучшали структуру и качество сна, оптимизировали соотношение медленной и быстрой фаз сна.

А мне бы антистимуляторы, но без побочек, чтобы овощем и импатентом не стать)

Iegend, описанные в первой части антипсихотики, в сущности, и есть антистимуляторы, если принимать их в терапевтических дозах. Только ПЭ, увы, не избежать. Сульпирид, конечно, можно прикрывать бромокриптином или каберголином, но у них свой спектр ПЭ. Также приедтся сдавать анализы на пролактин, чтобы оттитровать дозу. А высокоселективные антипсихотики последних поколений имеют астрономическую стоимость.

Бедуин
Новую статью про зависимости можешь почитать на досуге, вдруг выйдет чего полезного черпнуть.

Gallant_Guest
Благодарю за оценку. Да, у многих препаратов есть побочки, но мешают сами по себе они редко. Скорее, сказывается несколько "размытый", не ярковыраженный эффект от большинства легальных препаратов, часто с вовлечением активации разных мишеней, и из-за этой "размытости" конечный эффект воспринимается неполным или смешанным, а не сугубо положительным (как от мефедрона, например).
Да, качественные сон и питание – у многих процентов на 50 определяют самочувствие, если еще посчитать физ. нагрузки и того больше. Уже немного касался вопросов важности сна во второй части про ноотропы , но в принципе написать дополнительный материал с упором на терапию – идея здравая. Запишу себе в планы в какую-нибудь из будущих статей (из ближайших) доп. раздел про сон оформить.

100% - питание и сон. остальные 46% это физическое сотояние и психическое.


Попробовал вчера 500мг фенибута. Вроде ничего не почувствовал, вообще... Пока на не лег...
Проспал 12 часов, глаза открываешь, вроде нормально все. Глаза закрываешь - хуяк, и уже в отрубе....


Синька - зло. Она только усугубляет ситуацию. Наркота - еще хуже.
Не даром веь мир на антидипресантах, химически пытается исправить то, чего физически не хватает - уверенности в завтрашнем дне. А потом всякие суициды, панические атаки, фобии...
Это как ходить под стрелой, на которой подвешен груз - вроде все надежно закреплено - не ёбнется, но груз все равно давит. И мы этот груз подвешиваем сами над своей головой... Ну иногда не сами... И вот жрем алкоголь, наркоту, таблетки, в надежде, что груз пропадет, рассосетя, спрячется за облаками... Но он сука никуда не девается.

Pendalf
Фенибут обычно не вырубает, но такие реакции возможны. Видимо не подошел препарат.
Антидепрессанты – бог с ними, они как раз помогают ситуацию стабилизировать, неприятные эмоции притупить и ускорить адаптацию к текущей ситуации (в том числе через влияние на нейропластичность и стрессовый гормональный фон). Но это норм для курсов до 6-12 месяцев, годами их жрать – уже нехорошо. В этом плане не про антидепрессанты нужно говорить, а про транквилизаторы, алкоголь, лирику и прочее. Пусть лирика не так токсична и по действию относительно мягкий препарат, но зависимость и синдром отмены довольно сильные, это только для эпизодического применения или очень коротких курсов.
В общем-то в статье про зависимость примерно про это, только несколько другими терминами и писал, да. Кормить свою зависимость – скользкая дорожка.

Хрен его знает. До сих пор спать хочу. Только глаза закрыл - проваливаюь в сон.
В общем наверное попью несколько дней в качестве снотоворного. Чтоб режим устаканить. Сбивается режим, ночью встаю и уснуть не могу... А какой эффект должен быть? Это же не психостимулятор или транквилизатор, а вроде как ноотроп? Инструкцию почитаешь, так вообще все классно, и тревожность проподает, и мотивацию повышает... Возможно мне 250мг на ночь будет нормально. Я вот был замотивирован с утра в 6 утра поработать, но пока то-сё прилег полежать, мотивация поспать еще пол дня ))))

Да, это неплохой вариант. За счет мягкого ГАМК-Б агонизма фенибут улучшает качество и структуру сна.
Фенибут - легкий транквилизатор (или атипичное противотревожное средство) прежде всего. При повышенной отвлекаемости, социофобии, тревоге, перепадах настроения заходит нормально. "Ноотропный" эффект фенибута заключается в наличии нейропротекторных свойств, что неплохо при хроническом стрессе и некоторых интоксикациях. А так когнитивные возможности он не поднимает.

Спал как младенец. Выход из сна не тяжелый. Бывает если спишь много, потом плохо чувствуешь себя, голова болит, разбитость какая-то... А тут проморгался, чаю попил и как огурчик, пока глаза не закроешь.... )))))))))))))))

Тоже давно хочу его попробовать, но как почитаю о побочках и зависимости, то желание отпадает)

Мышка_Наружка, спасибо за ответ. Да, я читал про сон в части про ноотропы, но там вы, что называется, прошлись галопом. :) Если у вас будет желание и время, то хотелось бы почитать в вашем исполнении столь же обстоятельную статью по фармакотерапии сна, как и по стимуляторам.


Pendalf, с фенибутом осторожней. Он хоть и слабенький, но синдром отмены при резком прекращении его приема бывает вполне осязаемый. Слезать с него нужно постепенным снижением дозировки.

Что бы слезать, надо подсесть. За 3 дня, вряд ли будет привыкание.

не будет за 3 дня привыкания к фенибуту
за 3 дня и к лирике привыкания не будет

странный, конечно, у Тебя эффект, на меня он ни фига никогда не действовал, как снотворное
"Разгонял мозги" - да, например при написании сложных алгоритмов, после курса 250 мг 3 раза в день мозги "думали" значительно лучше.

Но мне он как-то не особо не зашел - радость в мою пресную жизнь не принес
Как метод улучшения мозгового кровообращения разве и общего успокаивающего (меньше на людей бросаться стал) разве что.
Ибо всякие феназе... и иже с ними ...памы вызывают привыкание (слазить не так-то и просто), да и за рулем на них немного некомфортно.

За три дня, конечно, привыкания не будет. Но разве дело ограничится тремя днями? :)
Помню, на последнем курсе университета принимал пару недель фенибут по 500 мг в сутки. Когда бросил, не узнал себя, обычно спокойного и равнодушного ко всему происходящему. Обнаружил себя посреди проезжей части, вытаскивающим из машины водилу, который меня подрезал. Такое поведение мне совсем не свойственно и я решил, что у меня поехала крыша. Только потом уже понял, что это на фоне прекращения приема фенибута и прочитал в инструкции о синдроме отмены.